中國首個獲批｜0新發安全性信号，增效不增傷！盛錫楠、曾浩和張海梁教授：特瑞普利單抗聯合阿昔替尼打造1+1>2的晚期腎癌一線方案

前言

在惡性良性腫瘤治療的領域中，聯合治療方案的不斷創新推動着臨床治療效果的提升，特别是在晚期腎細胞癌（RCC）的一線治療中，靶向聯合免疫治療已經成為一種新的标準。2024年4月7日，一則令人振奮的消息傳來，國家藥品監督管理局準許了特瑞普利單抗聯合阿昔替尼可用于治療中高危的不可切除或遠處轉移性腎癌患者的一線治療。這是中國首個準許的晚期RCC靶免聯合方案，标志着大陸晚期RCC正式邁進靶免聯合新時代。在這一曆史性的時刻，醫脈通特邀北京大學惡性良性腫瘤醫院盛錫楠教授、四川大學華西醫院曾浩教授和複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院張海梁教授，一起探讨晚期RCC一線靶免聯合方案的獲益與風險平衡，并讨論特瑞普利單抗本次獲批對大陸晚期RCC患者管理格局的影響。

靶免聯合，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼安全性可控

醫脈通：目前，免疫聯合靶向治療已經成為國外晚期RCC一線标準治療方案。然而仍有專家學者擔心這種聯合治療模式在療效增加的同時也可能帶來一定程度的毒副作用增加，對于這個問題您是怎樣看待的呢？

盛錫楠教授

一方面，我們必須要肯定靶免聯合治療的積極意義。近年來已經有諸多國際多中心的臨床試驗證明，對于晚期RCC患者，尤其是國際轉移性腎癌聯合資料庫（IMDC）評分為中高危的患者，靶免聯合治療的有效性優于靶向或免疫單藥治療[1, 2]，取得了令人驚喜的療效。是以，美國國家綜合癌症網絡（NCCN）以及歐洲泌尿外科學會（EAU）腎細胞癌指南中對晚期RCC一線标準治療均優先推薦靶免聯合方案，靶向單藥僅作為患者無法接受或無法耐受免疫治療時的替代選擇[3, 4]。

但是，療效與安全性就像硬币不可分割的兩面，是以我們在追求最佳療效的過程中，也會盡力確定治療的安全性。因為良好的安全性既是腎癌患者長期生存的前提，又是患者長生存期下生活品質的保證，同時也便于醫生對患者的管理。雖然靶免聯用可能會增加藥物不良反應，但兩者在單獨使用時的安全性已得到廣泛驗證。循證證據是強有力的背書，目前大陸唯一獲批的晚期RCC一線靶免聯合方案是特瑞普利單抗+阿昔替尼組合，在其關鍵III期研究（RENOTORCH）中特瑞普利單抗聯合阿昔替尼表現出良好的安全性，治療期間患者不良反應發生率較低[5]。此外，随着聯合治療為腎癌患者帶來更多的生存獲益，患者身體狀況逐漸恢複，這将有助于減少藥物不良反應的發生。是以，無論從藥物本身還是患者身體狀況來看，目前的靶免聯合治療方案的安全性是可控的。

不增加安全性負擔，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼優于國外同類方案

醫脈通：RENOTORCH研究是首個在中國晚期RCC人群中探索一線靶免聯合治療方案的III期研究，請您介紹一下RENOTORCH研究中特瑞普利單抗聯合阿昔替尼一線治療晚期RCC的安全性如何？

曾浩教授

截至2023年3月31日，在RENOTORCH研究中，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼治療組的中位藥物暴露時間為44.79周；舒尼替尼組中舒尼替尼的中位藥物暴露時間為35.07周。在整個治療過程中，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼安全性良好，其中血液學毒性較對照組相比更小，同時未觀察到新發的安全性信号[5]。

在RENOTORCH研究中，≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率為61.5%，減量率為31.3%，停藥率為12.0%[5]。相比之下，Keynote-426研究中帕博利珠單抗+阿昔替尼組≥3級TRAE發生率為68%[6]，JAVELIN RENAL 101研究中阿維魯單抗+阿昔替尼組≥3級TRAE發生率為81%[7]，Checkmate 9ER研究中納武利尤單抗+卡博替尼組≥3級TRAE發生率為68%[8]。與國外同類型研究相比，RENOTORCH研究中特瑞普利單抗聯合阿昔替尼的安全性資料毫不遜色。

ORR達56.7%，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼為患者帶來長期生存獲益

醫脈通：良好的安全性從側面支援了RENOTORCH研究的成功，請您介紹一下RENOTORCH研究中特瑞普利單抗聯合阿昔替尼的有效性如何？

張海梁教授

在意向治療人群（ITT）集中，基于獨立評審委員會（IRC）評價結果，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼組患者客觀緩解率（ORR）為56.7%，較舒尼替尼組顯著更高（ORR 30.8%，P<0.0001）。進一步根據患者基線時IMDC評分對特瑞普利單抗聯合阿昔替尼組的ORR獲益進行分析，結果顯示IMDC中危與高危患者ORR率分别為56%和59%，與ITT集結果一緻。結果證明，無論患者基線時IMDC風險水準如何，接受特瑞普利單抗聯合阿昔替尼治療後均有較好緩解。

更重要的是，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼一線治療方案相較舒尼替尼單藥方案可顯著延長患者總生存期（OS），死亡風險下降39%（NR vs 26.8個月，HR 0.61，P=0.0186）。總體而言，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼方案良好的安全性為患者的長期生存獲益打下了堅實的基礎，進而幫助患者更好地控制疾病。

在抗擊泌尿惡性良性腫瘤這片廣闊天地上，“國創”特瑞普利單抗大有作為

醫脈通：特瑞普利單抗聯合阿昔替尼是大陸首個獲批的晚期RCC一線靶免聯合方案，請您談一談這對大陸腎癌治療有何意義，對泌尿惡性良性腫瘤治療領域的發展有何意義？

盛錫楠教授

在國際上，基于抗程式性死亡受體-1（PD-1）藥物的靶免聯合治療方案已經成為晚期RCC的一線标準治療，然而此前在國内一直沒有抗PD-1藥物獲批晚期RCC适應症。本次特瑞普利單抗的獲批成功填補大陸該領域的空白，開創了大陸晚期RCC一線靶免聯合治療新時代，具有裡程碑意義。此外，特瑞普利單抗也同時擁有晚期尿路上皮癌治療的适應症，覆寫了兩大常見的惡性泌尿系統惡性良性腫瘤，展現了其深遠的适應症布局，同時也大力推動了大陸泌尿惡性良性腫瘤領域免疫治療的發展。

曾浩教授

既往的臨床研究和經驗告訴我們，尿路上皮癌和腎癌都是對免疫治療敏感的疾病，而特瑞普利單抗也是大陸目前唯一同時擁有這兩個适應症的抗PD-1藥物，廣闊天地，大有作為。說回到腎癌方面，目前IMDC中危患者中位OS為14個月，而高危患者中位OS就僅有5個月[9]。是以，特瑞普利單抗本次獲批最大的受益者是患者，它使大陸晚期RCC患者可以用上國際一線治療方案，為患者帶來更長生存的希望。

張海梁教授

自20世紀90年代開始，晚期RCC的治療方案曆經了多個時代的變遷。從細胞因子時代到靶向治療時代，再從靶向治療時代到免疫治療時代，每一種治療方式的出現，每一次治療時代的更替，都代表了晚期RCC患者的生存期得以一次又一次地突破。如今，大陸首個晚期RCC一線靶免聯合方案獲批，這是開啟大陸晚期RCC靶免聯合治療新時代的“Key”（既是鑰匙，也是關鍵），這也是大陸泌尿惡性良性腫瘤治療事業上的又一成績。

小結

特瑞普利單抗聯合阿昔替尼方案為晚期RCC治療帶來了革新，此方案的獲批是大陸惡性良性腫瘤治療曆程中的一大飛躍。以顯著的ORR和延長的OS為患者帶來實質性生存獲益的同時，其良好的安全性特征揭示了靶免聯合方案“1+1>2”的治療潛力。特瑞普利單抗聯合阿昔替尼不僅增強了治療效果，而且未顯著增加不良反應，實作了治療效果與安全性的平衡。特瑞普利單抗為大陸晚期RCC患者提供了更為高效和安全的新選擇，期待未來特瑞普利單抗能在泌尿惡性良性腫瘤治療中發揮更大的作用，惠及更廣泛的患者群體。

-盛錫楠教授 -

• 主任醫師，教授，博士生導師
• 北京大學惡性良性腫瘤醫院泌尿惡性良性腫瘤内科副主任
• 中國抗癌協會泌尿生殖惡性良性腫瘤整合康複專業委員會副主任委員
• 中國抗癌協會泌尿系統惡性良性腫瘤專業委員會常委
• 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）理事
• 中國臨床惡性良性腫瘤學會腎癌專家委員會常委兼秘書長
• 中國臨床惡性良性腫瘤學會尿路上皮癌專家委員會常委
• 國家惡性良性腫瘤質控中心膀胱癌質控專家委員會委員
• 北京惡性良性腫瘤防治研究會泌尿惡性良性腫瘤分委會候任主任委員
• 北京抗癌協會泌尿生殖惡性良性腫瘤專委會青委會主任委員
• 北京醫學會惡性良性腫瘤分會常委

- 曾浩教授 -

• 四川大學華西醫院泌尿外科 書記，教授，博士生導師
• 中華醫學會泌尿分會青年委員會委員兼秘書長
• 中華醫學會泌尿分會惡性良性腫瘤學組委員
• 中國抗癌協會泌尿男生殖系惡性良性腫瘤專委會青年委員會委員
• 中國醫療保健國際交流促進會泌尿健康促進分會 委員兼副秘書長/青年委員會副主任委員
• CSCO前列腺癌/CSCO尿路上皮癌/CSCO腎癌專家委員會委員
• 四川省泌尿外科專委會常務委員
• 四川省泌尿外科專委會惡性良性腫瘤學組副組長
• 四川省惡性良性腫瘤（精準治療）學會泌尿生殖惡性良性腫瘤專委會主任委員
• 四川省抗癌協會泌尿男生殖系惡性良性腫瘤專委會副主任委員

- 張海梁教授 -

• 複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院泌尿外科 主任醫師
• 複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院泌尿外科行政副主任
• 泌尿惡性良性腫瘤MDT專家、博士生導師
• 中國抗癌協會泌尿惡性良性腫瘤微創學組副組長
• 中國抗癌協會遺傳惡性良性腫瘤協作組委員
• 中國醫療保健國際交流促進會委員
• 上海抗癌協會理事
• Journal of Clinical Oncology中文版泌尿分冊編委
• 近年來以第一作者或通訊作者在 Journal of Hematology & Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Cancer Research、Journal for ImmunoTherapy of Cancer、Hypertension、International Journal of Biological Sciences、Clinical and Translational Medicine、JNCC等期刊發表SCI期刊論文120餘篇，單篇最高被其他研究引用達400餘次，國内權威核心期刊論文發表20餘篇
• 先後獲得第24屆歐洲泌尿外科年會分會場最佳論文，多次受邀參加歐洲泌尿外科年會分會場發言、美國泌尿外科年會發言和壁報交流
• 主持國家重大專項基金子課題1項
• 主持國家科學自然基金1項
• 主持上海市自然基金面上項目2項
• 主持上海市徐彙區科普創新項目1項
• 作為學術骨幹參與上海市科委基礎研究重點項目1項和上海市衛生系統重要疾病聯合攻關項目1項
• 以第二完成人獲上海市科技進步一等獎1項
• 教育部科技進步一等獎1項
• 中華醫學科技獎二等獎1項
• 參與獲得國家科技進步一等獎1項

參考文獻：

1. 中國抗癌協會泌尿男生殖系惡性良性腫瘤專業委員會腎癌學組, 等. 臨床泌尿外科雜志. 2022, 37(5).

2. 中國臨床惡性良性腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）腎癌診療指南. 北京: 人民衛生出版社. 2023.

3. European Association of Urology. Renal Cell Carcinoma 2023 [cited 2024-03-13]. Available from: https://uroweb.org/guidelines/renal-cell-carcinoma.

4. National Comprehensive Cancer Network. Kidney Cancer (Version 3.2024) 2024 [cited 2024-03-13]. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf.

5. Yan X Q, et al. Annals of Oncology. 2024, 35(2): 190-199.

6. Rini B I, et al. Journal of Clinical Oncology. 2023, 41(17_suppl): LBA4501-LBA4501.

7. Haanen J B A G, et al. ESMO Open. 2023, 8(3).

8. Bourlon M T, et al. Journal of Clinical Oncology. 2024, 42(4_suppl): 362-362.

9. 中華人民共和國國家衛生健康委員會. 腎細胞癌診療指南（2022 年版） 2022 [cited 2024-03-26]. Available from: http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s2911/202204/a0e67177df1f439898683e1333957c74/files/71c1a3953bcd42059e1bda2859305cef.pdf.

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