作者：餘冬 黃文棋 詹永忠 肖冠華 李婧 佟萬成 蔡紹曦 劉來昱
機關：南方醫科大學南方醫院呼吸與危重症醫學科
引用本文: 餘冬, 黃文棋, 詹永忠, 等. 新型冠狀病毒感染後膈肌功能障礙2例 [J] . 中華結核和呼吸雜志, 2024, 47(3) : 244-248. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230825-00106.
摘要
随着新冠病毒感染大流行後，新冠病毒導緻的并發症和長期後遺症困擾着很多患者，其中呼吸困難較為常見，國外已報道少數病例是由新冠病毒感染後膈肌功能障礙引起，然而國内尚未見相關報道。本文報道了2例新冠病毒感染後呼吸困難患者，入院後通過動态X線胸片發現患者存在膈肌功能障礙，進一步完善膈肌超聲、神經電生理檢查、跨膈壓測定、頭顱MRI以及自身免疫性疾病的抗體檢測等檢查後，最終确定病因分别是新冠病毒感染誘發的重症肌無力以及新冠病毒感染導緻的膈神經和膈肌病變。經過治療，2例患者症狀均有所改善。本文結合相關文獻回顧對該病的進行總結分析，旨在提高臨床醫生對該病診治的認識。
正文
病例1 患者男，77歲，因“胸悶、氣促1個月餘”于2023年2月21日入院。患者2023年1月初感染新冠病毒（輕型），未行抗病毒治療，康複後仍然存在胸悶、氣促，活動及進食後加重，難以離開房間活動，伴夜間憋醒，進食後腹脹，無低熱、盜汗、胸痛等不适。患者曾多次于當地醫院就診，胸部CT可見少許慢性發炎表現。給予抗感染、噻托溴铵吸入、中藥等治療後（具體不詳），症狀未明顯緩解。患者既往有高血壓病史8年，口服硝苯地平降壓治療。家族史無特殊。入院體檢：生命體征平穩，雙肺呼吸音清晰，未聞及幹濕性啰音，無胸膜摩擦音，心腹未見異常，雙下肢無浮腫。改良呼吸困難指數（modified Medical Research Council，mMRC）：4級。入院動脈血氣分析：pH值為7.428，PaO2為93.75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PaCO2為32.93 mmHg，HCO3-為21.40 mmol/L，OI為446 mmHg；MYO為73.38 μg/L，CK-MBm為2.41 μg/L，CK為133 U/L，CRP為2.12 mg/L。血正常、肝功能、腎功能、血電解質、甲狀腺功能、凝血功能、D-二聚體、惡性良性腫瘤标志物、真菌D葡聚糖、痰培養、心肌酶譜、Pro-BNP、自身抗體全套等檢驗結果未見明顯異常。肺通氣功能、彌散功能基本正常（VC 3.88L，FVC 3.88L，FEV1 3.09 L，FEV1占預計值%：130.4%，FEV1/FVC：79.68%）。FENO為13 ppb。X線胸片未見異常。肺動脈CTA（CT pulmonary angiogram，CTPA）未見肺動脈栓塞，可見右肺下葉後基底段少許慢性發炎表現。動态X線胸片（Dynamic Chest Radiography，DCR）檢查提示膈肌移動度低于正常值（2023年2月21日平靜呼吸膈肌移動度，右側為8.40 mm，左側為11.60 mm；盡力呼吸膈肌移動度，右側為19.60 mm，左側為34.40 mm），通氣情況差（雙肺灰色區域占雙肺的39%），見圖1, 2, 3。進一步行膈肌超聲檢查提示雙側膈肌厚度偏薄（以右側為主），雙側膈肌增厚率增高［膈肌厚度（平靜呼吸）：右側0.16 cm，左側0.19 cm；膈肌增厚率（吸氣末厚度-呼氣末厚度）/呼氣末厚度：右側為125%，左側為109%］。神經内科體檢示雙眼上視1 min後無上睑下垂，輕微聲嘶，雙側軟腭上擡較差，舌肌未見萎縮，四肢肌力、肌張力正常，疲勞試驗陽性。肌電圖示：右側正中神經F波出現率低，雙側副神經重頻試驗可疑陽性。重症肌無力抗體均為陰性，頸椎和頭顱核磁共振成像檢查未見異常。經與神經内科會診考慮為神經肌肉接頭病變：重症肌無力（抗體陰性）。診斷性服用溴吡新斯的明（60 mg/次，4次/d），症狀有所改善。疲勞試驗轉陰。胸悶、氣促及夜間憋醒好轉，活動耐力增加，可外出散步。mMRC：2級。複查動态X線胸片提示膈肌移動度、肺通氣情況較前好轉後出院（2023年3月13日平靜呼吸膈肌移動度，右側為13.20 mm，左側為14.00 mm；盡力呼吸膈肌移動度，右側為16.00 mm，左側為26.80 mm；肺通氣顯像：雙肺灰色區域占雙肺的28%），見圖4, 5, 6）。出院後3個月後電話随訪，患者胸悶氣促症狀完全緩解，已停用新斯的明，病情無反複，患者可正常工作生活。
圖1 例1患者動态X線胸片（2023年2月21日）可見平靜呼吸膈肌移動度右側為8.40 mm，左側為11.60 mm圖2 例1患者動态X線胸片（2023年2月21日）可見盡力呼吸膈肌移動度右側為19.60 mm，左側為34.40 mm圖3 例1患者動态X線胸片（2023年2月21日）可見肺通氣顯像雙肺灰色區域占雙肺的39%圖4 例1患者動态X線胸片（2023年3月13日）可見平靜呼吸膈肌移動度右側為13.20 mm，左側為14.00 mm圖5 例1患者動态X線胸片（2023年3月13日）可見盡力呼吸膈肌移動度右側為16.00 mm，左側：26.80 mm
圖6 例1患者動态X線胸片（2023年3月13日）可見肺通氣顯像雙肺灰色區域占雙肺的28%
病例2 患者女，57歲，因“胸悶、氣促3個月餘”于2023年2月27日入院。患者2022年11月感染新冠病毒（輕型），未行抗病毒治療，康複後持續出現胸悶、氣促，無低熱、盜汗、胸痛、咯血等不适。1個月前患者氣促加重，表現為平躺時及快走時出現胸悶、氣促，坐位休息後好轉。既往史無特殊。家族史無特殊。入院體檢：生命體征平穩，坐位氧飽和度為95%，平卧位氧飽和度為80%，雙肺呼吸音弱，未聞及幹濕性啰音，心腹未見異常，雙下肢無浮腫。mMRC：3級。入院動脈血氣分析（卧位）：pH值為7.44，PaO2為49 mmHg，PaCO2為44 mmHg，HCO3-為29.9 mmol/L，OI為233 mmHg（↓）；CRP為0.14 mg/L，ProCT為0.031 μg/L；血正常、電解質、D-二聚體、總IgE、呼吸道感染病原體IgM9項、真菌D葡聚糖、痰培養、心肌酶譜、Pro-BNP、自身抗體全套等檢驗結果未見明顯異常。患者肺功能檢查顯示重度混合性通氣功能障礙，VC為1.24 L，FVC為1.24 L，FEV1為0.86 L，FEV1占預計值%為39.1%，FEV1/FVC為69.13%，舒張試驗陰性（-），無法配合完成肺彌散功能檢查。FENO為13 ppb。X線胸片可見左側膈肌擡高，部分實變伴不張表現，見圖7。CTPA（俯卧位-因無法平卧改為俯卧位）未發現肺栓塞，可見雙下肺底多發發炎，部分實變伴不張表現，見圖8。動态X線胸片檢查示膈肌移動度低于正常值（2023年2月28日平靜呼吸膈肌移動度，右側為13.2 mm，左側為9.6 mm；盡力呼吸膈肌移動度，右側為36.8 mm，左側為24.8 mm），見圖9, 10, 11。膈肌超聲示：雙側膈肌厚度測值未見明顯異常（平靜呼吸厚度右側為0.25 cm，左側為0.24 cm）；右側膈肌運動幅度測值未見明顯異常，左側膈肌運動幅度測值偏低（平靜呼吸右側為1.8 cm，左側為0.8 cm）。神經電生理檢查示：左正中神經感覺神經動作電位波幅（sensory nerve action potential，SNAP）降低、感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）減慢，左正中神經損害，左側膈神經末梢潛伏期較對側延長，複合肌肉動作電位（compound muscle action potential，CMAP）波幅降低，左側膈神經損害；右側正常。跨膈壓測定示：最大吸氣膈肌肌電降低，雙側膈神經動作電位及顫搐性跨膈壓均未能明顯引出。重症肌無力、特發性炎性肌病相關抗體均為陰性。入院後給予抗感染治療、肺功能康複訓練、支氣管擴張劑霧化吸入治療、高流量吸氧，患者呼吸困難無明顯改善，由于患者平躺時呼吸困難症狀嚴重，未能進行磁共振檢查。綜合上述檢查結果，我們考慮為新冠病毒感染導緻的膈神經和膈肌病變，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg/d）靜脈滴注、丙種球蛋白（20 g/d）、營養神經、夜間予無創通氣、持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療後，患者平躺時呼吸困難較前明顯好轉，氧飽和度為92%。mMRC：1級。動态X線胸片提示平靜呼吸左側膈肌移動度較前上升（2023年3月21日平靜呼吸膈肌移動度右側為12.8 mm，左側為10.4 mm；盡力呼吸膈肌移動度，右側為24.8 mm，左側為20.8 mm；肺通氣顯像雙肺灰色區域占雙肺的12%），見圖12, 13, 14。出院1周後對患者進行随訪，患者已能平卧正常呼吸，動态X線胸片提示平靜呼吸和盡力呼吸左側膈肌移動度情況均較前上升，肺通氣情況好轉（2023年3月30日平靜呼吸膈肌移動度，右側為15.6 mm，左側為13.6 mm；盡力呼吸，右側為26.4 mm，左側為31.2 mm；肺通氣顯像雙肺灰色區域占雙肺的10%），見圖15, 16, 17。
圖7 例2患者X線胸片（2023年2月28日）可見左側膈肌擡高
圖8 例2患者肺部增強CT（2023年3月1日）可見未發現肺栓塞，雙下肺底多發發炎，部分實變伴不張
圖9 例2患者動态X線胸片（2023年2月28日）可見平靜呼吸膈肌移動度右側為13.2 mm，左側為9.6 mm
圖10 例2患者動态X線胸片（2023年2月28日）可見盡力呼吸膈肌移動度右側為36.8 mm，左側為24.8 mm
圖11 例2患者動态X線胸片（2023年2月28日）可見肺通氣顯像雙肺灰色區域占雙肺的6.8%
圖12 例2患者動态X線胸片（2023年3月21日）可見平靜呼吸膈肌移動度右側為12.8 mm，左側為10.4 mm
圖13 例2患者動态X線胸片（2023年3月21日）可見盡力呼吸膈肌移動度右側為24.8 mm，左側為20.8 mm
圖14 例2患者動态X線胸片（2023年3月21日）可見肺通氣顯像雙肺灰色區域占雙肺的12%
圖15 例2患者動态X線胸片（2023年3月30日）可見平靜呼吸膈肌移動度右側為15.6 mm，左側為13.6 mm
圖16 例 2患者動态X線胸片（2023年3月30日）可見盡力呼吸膈肌移動度右側為26.4 mm，左側為31.2 mm
圖17 例2患者動态X線胸片（2023年3月30日）可見肺通氣顯像雙肺灰色區域占雙肺的10%
讨論
世界衛生組織（WHO）對新冠後症狀（post COVID-19 condition）定義為：感染新冠病毒後3個月仍然存在或逐漸發展起來的新症狀，持續超過 2 個月，且無法用其他原因解釋［1］。據估計，80%的新冠病毒感染者康複後出現一種或多種長期症狀，呼吸困難是臨床常見的就診主訴［2］。任何影響膈神經傳遞或膈肌功能的疾病都可能導緻膈肌功能障礙［3］。研究表明，新冠病毒可損傷神經和肌肉系統，導緻嗅覺喪失、味覺障礙、Guillain-Barré綜合征（GBS）、重症肌無力、肌炎、肌痛、橫紋肌溶解、肌肉萎縮和危重性肌病等［4, 5, 6, 7］。是以，膈肌功能障礙在新冠重症患者住院期間也十分常見。根據研究結果顯示［8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16］，新冠患者康複後出現持續呼吸道症狀與膈肌功能障礙有關。一項前瞻性研究［8］發現，在132例感染新冠病毒後3~4個月出現持續呼吸道症狀的患者中，有13例出現膈肌功能障礙。另一項研究［14］納入了10例曾因新冠合并ARDS而進入ICU治療的患者，發現在出院1年後，有6例持續呼吸困難的患者膈肌功能受損。Regmi等［15］納入了先前因新冠住院治療出院15個月後的50例患者，發現約三分之二的患者出現中度或重度呼吸困難，且與跨膈壓明顯受損有顯著相關性。在目前已發表的病例報道中，病因包括膈神經受損、膈肌麻痹、Guillain-Barré綜合征、重症肌無力和睾酮低水準等［17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29］，與以往常見的病因（如膿毒症、機械通氣及藥物）不同［30, 31］。本文報道的2例病例均為輕型新冠感染病例，未接受機械通氣及使用激素，是以排除常見病因，最終确診1例為新冠病毒感染導緻的重症肌無力，另1例為新冠病毒感染導緻的膈神經和膈肌病變。而且經過針對性治療後，2例患者的症狀逐漸好轉。目前評估膈肌功能的傳統檢查方法包括跨膈壓測定、膈肌超聲和肺功能檢查［32, 33］。然而，由于跨膈壓測定為有創操作，神經電生理檢查為非正常檢查，以上檢查手段均不易開展及普及。動态X線胸片技術能實時連續拍攝運動中的胸部圖像，能夠清楚地識别沖突的膈膜運動，比較适合用于診斷膈肌功能障礙［34］，結果與标準透視或超聲檢查結果一緻。新冠病毒感染後膈肌功能障礙的治療主要針對病因和症狀，病因明确的首先需治療引起膈肌功能障礙的原發疾病，如新冠病毒感染引發的重症肌無力、多發性神經病等，采用新斯的明、激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換等針對性治療［17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29］。病因不明确的，可經驗性使用激素，營養神經肌肉治療，配合早期康複訓練和呼吸肌訓練改善膈肌功能［35, 36, 37, 38, 39］。此外，還有無創正壓通氣、膈肌折疊和膈肌起搏等治療方法可供選擇。新冠病毒感染膈神經或膈肌後，神經肌肉損傷的恢複需要時間。研究發現，膈肌功能恢複可能需要長達3年的時間，平均恢複時間為14.9個月［40］。在已報道的13個病例中，僅74%的患者在治療後有改善。當臨床醫師遇到無法解釋的新冠病毒感染後呼吸困難時，可以利用動态X線胸片、膈肌超聲等進行膈肌功能障礙的篩查，以避免漏診和誤診。
參考文獻（略）