免疫球蛋白A腎病（IgAN）是一種常見的原發性腎小球疾病。雖然，現在接受度最高的病理機制猜想為多重打擊說或4重打擊說（4-Hit），但是卻有一些臨床現象不能解釋，比如補體的異常激活，可能合并的自身發炎性疾病，遺傳因素的影響等。此外，現在對因性治療IgAN的藥物較少，可能與我們未完全掌握IgAN發生發展的病理機制相關。
2024年4月13日~16日，2024年世界腎髒病大會（WCN）在離大陸最遠的國家——阿根廷開幕，在本次大會上，共計展出了1000多篇摘要，其中，有5篇摘要明确了IgAN發生發展病理機制的新進展。在這5篇摘要中，有4篇是臨床病例或臨床研究，1篇為動物/實驗室模型研究。他們揭示了一些生物标志物和腎活檢情況可能與IgAN的發生與發展相關，也提出了一些新的治療靶點。
重點資訊
①病例報告提示IgAN、腎皮質壞死和系統性自身發炎性疾病（SAID）可能存在因果關系。
②IgAN患者是否存在足細胞病變/損傷與疾病嚴重程度相關。③中-重度腎動脈硬化和循環GDF-15水準可能影響IgAN患者的心腎預後。④JAK/STAT信号在IgAN患者中被激活，是IgAN潛在治療靶點。⑤T細胞浸潤可能是IgA沉積于腎髒的關鍵機制。
病例報告：巧合還是因果關系，IgAN與SAID1
病例背景：系統性自身發炎性疾病（SAID）是一種以全身多種疾病為特征的遺傳性疾病，但很少有腎髒受累的報道。
病例彙報：患者，男，38歲，每月發熱1次，持續3~7d，伴乏力、斑丘疹、阿弗他性潰瘍/口炎、頸部淋巴結腫大、脾大、發作性腹瀉、腹痛、關節痛。2011年因發熱期間出現肉眼血尿伴少量蛋白尿就診。在生化分析中，血清肌酐為0.6mg/dl，尿中有血紅蛋白++，尿蛋白/肌酐比值（UPCR）為0.5g/g。IgA水準為397 mg/dl（正常參考值<350）。腎活檢（RBx）提示IgAN，無發炎活動，無組織學慢性化，是以給予低鈉飲食和雷米普利治療。由于全身症狀持續存在，患者接受了潑尼松、硫唑嘌呤和托珠單抗治療。随訪期間，患者出現持續性血尿，3次RBx監測證明為IgAN，且慢性發炎水準顯著增加。期間給予甲潑尼龍（MP）、環磷酰胺、利妥昔單抗、黴酚酸鹽治療。2018年開始使用卡納單抗150 mg每月1次，全身症狀完全消失。
2022年，患者因椎旁肌膿腫入院。同時發生了需要短暫腎髒替代治療的急性腎損傷（AKI）III期，但無膿毒症或低血壓。免疫學、血清學和血栓前特征均正常。三期腹部CT顯示雙側彌漫性腎皮質灌注不足(圖1-A)。我們進行了第五次RBx，顯示梗死伴缺血性壞死和間質出血，IgA-GN伴纖維細胞新月體，伴纖維化和中度慢性間質發炎(圖1-B-F)。再次給予MP治療，患者腎功能開始恢複。
圖1 影像學及腎活檢檢查結果
2023年，一項遺傳學研究發現了兩個與甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）相關的遺傳變異（p.Val377IIe和p.Pro11Leu）。由于全身症狀的再次出現，他重新開始使用卡納單抗，臨床反應良好。目前患者無症狀，肌酐為1.46 mg/dl，持續存在鏡下血尿和蛋白尿約1 g/d。
病例讨論與總結：在該患者中，兩種疾病彙聚在一起，即反複感染和發炎發作導緻IgA數量增加和品質缺陷（這可以解釋MDR和IgAN之間的緻病關系），以及組織學損傷明顯進展(對不同的免疫抑制方案無應答)。
另一方面，SAID患者易發生血栓性事件。Schwartzman現象可能在持續發炎和感染背景下的腎皮質壞死（RCN）發展中起作用。在MKD中，尚沒有卡納單抗治療的RCN合并腎小球受累的報道。所述的緻病機制使我們能夠假設MKD是腎髒表現發生發展的輔助病因。
足細胞病變與疾病嚴重程度相關2
研究背景：自2017年以來，人們開始研究IgAN中足細胞損傷的臨床價值，足細胞肥大和尖端病變的出現是足細胞損傷的标志。據觀察，這些組織學表現傾向于采用免疫抑制治療，是以其腎髒預後較好，但未接受免疫抑制的患者預後較差。在拉丁美洲，沒有評估這些病變臨床病程的隊列。
研究方法：病例和對照研究
研究結果：共納入37例IgAN患者，平均随訪（41±32）個月，其中27%表現為足細胞病變(IgAN-p)，72.9%表現為IgAN無足細胞病變組織學表現（IgAN-np）。臨床上，IgAN-P患者的蛋白尿高于IgAN-np組，具體而言為3.9±3.0g/g vs 1.6±1.5g/g，無統計學意義（p=0.54）。IgAN-p組的腎功能略低，平均eGFR為65.9±45ml/min/1.73㎡ vs 80.2±36.4 ml/min/1.73㎡（p=0.23），IgAN-p組存在較多的顆粒型管型腎病(92% vs 80% p=0.02)，說明可能伴有急性腎小管損傷。組織學上，IgAN-p患者中有80%表現為足細胞肥大，2%表現為尖端型局竈性節段性腎小球硬化（FSGS）。MST-C評分的結果在兩組之間沒有差異，除了系膜增生在足細胞病變患者中的發生率為96.3%，而在無足細胞病變的患者中為70%，（p=0.02）。基于國際SCORE評分的預後在組間無統計學意義（p=0.59）。有足細胞病的患者傾向于在活檢前接受免疫抑制治療(50% vs 37%， p=0.01)，且一旦獲得組織學診斷，有足細胞病的患者中更常見的是決定繼續使用免疫抑制劑（90% vs 63%， p=0.11）。最後，長期結果表明，對腎髒替代治療的需求無差異。在ESKD， eGFR下降40%，需要腎髒替代治療方面，兩組無差異。
研究結論：在既往報道中，16%的IgAN患者有足細胞肥大和尖端病變。在本研究中，這一現象更常見(27%)。與IgAN-np患者相比，我們觀察到IgAN-p患者的蛋白尿較多，腎功能較差，是以需要較高的免疫抑制治療頻率，但其影響的腎髒結局與未患足細胞病的患者相同。與之前隊列中觀察到的結果相似。
中-重度腎動脈硬化和循環GDF-15水準可能影響IgAN患者的心腎預後3
研究背景：IgAN患者的心血管風險逐漸受到關注。KDIGO指南明确強調了在IgAN患者的管理中評估心血管風險并在必要時實施适當幹預的重要性。本研究旨在探讨影響IgAN患者心腎預後的危險因素。
研究設計：本研究為回顧性研究。選取在北京安貞醫院規律随訪至少1年的IgAN患者353例。根據是否發生心腎複合終點事件分為A組(n=85，有)和B組(n=268，無)。對比分析兩組患者的臨床病理特征。采用單因素和多因素Cox模型分析影響IgAN患者心髒和腎髒預後的危險因素。同時檢測IgAN患者血清GDF-15水準。
研究結果：14.7%(52/353)的IgAN患者在腎活檢時已合并心血管疾病。55.8%(197/353)的患者有高血壓。預後分析顯示，高血壓(HR = 1.810；95% CI，1.073 ~ 3.053；P=0.026)、24h尿蛋白定量(24hUTP) (HR = 1.081；95% CI，1.006 ~ 1.162；P=0.033)、eGFR (HR=0.980；95% CI，0.973 ~ 0.987；P<0.001)、存在毛細血管内增殖(E1) (HR=1.697；95% CI，1.079~2.669；P=0.022)、腎小管萎縮/間質纖維化(T2) (HR=3.757；95% CI，1.959~7.203；P<0.001)和中重度腎内動脈硬化(HR=3.320；95% CI，1.289~8.548；P=0.013)是影響IgAN心腎預後的獨立危險因素。在伴中重度腎内動脈硬化的IgAN患者中，24h尿蛋白定量(24hUTP) (HR=1.131；95% CI，1.014 ~ 1.261；P=0.028)、eGFR (HR=0.982；95% CI，0.971 ~ 0.993;P=0.001)和E1 (HR=2.583；95% CI，1.379 ~ 4.841；P=0.003)是影響IgAN患者心腎預後的獨立危險因素。血清GDF-15水準與24hUTP呈正相關(r=0.405, P<0.001)，與eGFR呈負相關(r= -0.606, P<0.001)。心腎複合結局不良組血清GDF-15水準顯著高于心腎複合結局良性組[1591.69 （1001.65~2546.36）pg/ml vs 775.85 (546.82~1310.29)pg/ml, P<0.001]。
研究結論：IgAN患者心血管疾病的發生率較高。除高血壓、初始蛋白尿、eGFR、E1和T2病變等與IgAN相關的傳統危險因素外，中重度腎内動脈硬化也影響IgAN患者的心腎預後。在伴中重度腎内動脈硬化的IgAN患者中，牛津-E病變是影響IgAN患者心腎預後的獨立危險因素。這項研究表明，内皮細胞的損傷可能是心髒和腎髒疾病之間的潛在聯系。循環GDF-15水準可能與IgAN的心腎預後有關。
JAK/STAT信号通路，IgAN的潛在治療靶點4
研究背景：Janus 激酶(JAK)-信号轉導和轉錄激活因子 (STAT) 通路是一種細胞内信号轉導通路，廣泛表達并參與多種生物學過程，包括細胞增殖、分化、凋亡和免疫系統的調節。近年來的研究探索了受體酪氨酸激酶異常活化在IgAN發病機制中的作用。
研究設計：這是一項回顧性分析，納入了2002年1月至2016年12月确診的63例IgAN患者的臨床資料。在基線和随訪結束時收集臨床和實驗室資料。腎組織切片用JAK-STAT通路組分特異性抗體染色。另取6例腎惡性良性腫瘤邊緣組織作為對照。
研究結果：研究人群的平均随訪時間為102個月。超過一半的患者達到緩解，31.1%的患者達到主要結局主要結局定義為終末期腎病(ESRD)或基線肌酐加倍。JAK3主要表達于腎小管和腎小球。與對照組相比，IgAN患者的JAK3染色增強（圖2）。
圖2 JAK3染色結果
研究總結：JAK/STAT信号通路在IgAN患者中被激活，可能是IgAN的治療靶點。
IgAN小鼠的腎髒中存在大量的CD4+ T細胞浸潤5
研究背景：目前的病理模型并未完全闡明為什麼IgA抗體（Abs）會選擇性沉積于腎小球系膜區。近期，一項動物模型發現，抗系膜抗原βIIspectrin的IgA型自身抗體可能與上述機制相關。我們還發現大量的IgA+漿母細胞(PBs)聚集在自發性IgAN模型小鼠（gddY）小鼠的腎髒中，這些PBs産生的IgA自身抗體與β ii -膜收縮蛋白和系膜細胞表面結合。對從gddY小鼠腎髒分離的IgA+ PB的IgA重鍊和輕鍊的可變區進行了測序，發現其中大多數包含大量的體細胞突變，表明它們是通過生發中心以t細胞依賴的方式産生的。然而，IgA自身抗體産生的詳細機制，例如哪些類型的T細胞負責誘導自身抗體，尚不清楚。在本研究中，我們分析了gddY小鼠腎髒中浸潤的CD4+ T細胞。
研究設計：本研究以自發性IgAN模型小鼠為研究對象。gddY小鼠在8周齡時均表現為蛋白尿和腎小球IgA沉積，随後出現明顯的腎衰竭，病理類似人類IgAN。從8周齡gddY或BALB/c小鼠的腎髒中分離出白細胞，用莫能菌素、離子溶素和佛波酯(PMA)刺激，表面染色CD4，胞内染色IFN-γ、IL-17或FoxP3。流式細胞術分析。使用FACS Canto II (BD Biosciences)分析樣本。
研究結果：我們發現，與BALB/c小鼠相比，gddY小鼠腎髒中有大量的CD4+ T細胞聚集。與BALB/c相比，gddY小鼠腎髒中Th1 (CD4+ IFN-γ+)、Th17 (CD4+ IL-17+)、調節性T (Treg, CD4+ Foxp3+)和濾泡輔助性T (Tfh, CD4+ CXCR5+ PD-1+)細胞顯著增多。另一方面，gddY和BALB/c小鼠腎髒中Th2 (CD4+ IL-4+)細胞的數量沒有顯著差異。
研究結論：我們發現gddY小鼠腎髒中有大量的CD4+ T細胞，包括Th1, Th17, Treg和Tfh，而Th2細胞沒有聚集。目前，這些浸潤的CD4+ T細胞與IgA型自身抗體産生的直接聯系尚不清楚。我們将繼續闡明這些細胞在IgAN中誘導IgA自身抗體的作用。明确作用後，可能是IgAN的潛在治療靶點之一。
參考文獻：
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