編者按：基于鉑類的新輔助化療曾經是肌層浸潤膀胱癌（MIBC）的标準治療，而對于不能耐受鉑類化療的患者，急需開發替代治療選擇。Padcev是第一個自主創新的抗體偶聯藥物（ADC）藥物，由Seattle Genetics和Astellas聯合開發，主要靶向在膀胱癌中高度表達的一種細胞表面蛋白Nectin-4。該藥由靶向連接配接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細胞毒制劑MMAE（monomethyl auristatin E）偶聯而成。研究顯示，Padcev（enfortumab vedotin）與Keytruda（pembrolizumab）合用，能夠改善早期膀胱癌患者的預後。斯隆凱特琳泌尿外科教授Bernard H. Bochner在第 17 屆年度跨學科前列腺癌大會期間剖析了這一領域的研究進展。
專家簡介
Bernard H. Bochner
紀念斯隆凱特琳惡性良性腫瘤中心
請您談談肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者開展多學科治療的必要性？
Bernard H. Bochner：膀胱癌的多學科治療包括手術治療及術前或術後的藥物治療。從過去及現在，鉑類化療一直都是提高這部分患者總體療效的主要治療手段。基于1990-2000初期的系列研究表明，如果膀胱癌患者在術前接受鉑類化療，那麼患者的總體存活率可提高1/3。
然而，臨床中約40%的MIBC患者不能耐受含鉑化療引發的相關不良反應，如腎毒性、神經性耳聾或心血管毒性等，此外，由于目前無法精準判斷化療的有效人群，是以有可能會引發鉑類化療的過度使用問題。
鑒于以上現實中存在的不足，臨床迫切需要為MIBC患者的治療探索新療法滿足臨床需求。實際上，人們一直嘗試研究輔助化療是否能帶來與術前相同的獲益。現有的荟萃分析表明，輔助化療很可能與新輔助化療一樣能為患者帶來相似的益處。然而，這些研究的規模較小，資料也不足夠可靠。是以，目前輔助化療開展的前提仍是要求患者必須符合鉑類治療适應症。
目前MIBC的治療還存在哪些問題？面臨哪些挑戰？
Bernard H. Bochner：膀胱癌作為一種泌尿系統常見的惡性惡性良性腫瘤，其發生和發展與多種基因異常和分子機制密切相關。大量研究表明，膀胱癌患者體内的惡性良性腫瘤細胞或不同患者之間的惡性良性腫瘤在生物學特性上存在差異。這種異質性為免疫治療提供了新的機會。
我們知道，膀胱癌患者的惡性良性腫瘤突變負荷往往很高，在高度突變負荷的惡性良性腫瘤中，免疫檢查點抑制劑這類新興療法已經顯示出了顯著的治療效果。同樣，免疫治療也在MIBC的新輔助治療中進行了探索，研究對象包括不适合鉑類藥物療法的患者和可以接受鉑類藥物療法的患者，研究者期望通過免疫治療與傳統的化療聯合使用的方案，來提升治療後的分期或病理完全反應率（pCR）。目前，一些研究已經取得了不錯的結果，表明這種聯合療法能夠顯著提高MIBC患者在新輔助治療中達到病理完全緩解的比例，進而證明了免疫檢查點抑制劑在膀胱癌新輔助治療中的潛在價值和應用前景。
在膀胱癌領域，有哪些令您感興趣的研究？
Bernard H. Bochner：研究者們在ADC藥物領域的探索已經取得了令人振奮的成果。特别是Enfortumab vedotin與免疫檢查點抑制劑pembrolizumab的聯合應用，已被确認為轉移性膀胱癌患者一線治療的新标準。這一進展意味着我們有機會在患者的疾病管理過程中更早地引入這些創新藥物。在新輔助治療領域，目前正在進行的一些研究正緻力于将标準化療方案與Enfortumab vedotin和pembrolizumab的聯合療法進行頭對頭的比較，以期在這一治療确立新的治療标準。
另一方面，盡管患者已經接受了以鉑類藥物為基礎的化療，但在膀胱内仍然存在高風險的病變，即肌肉浸潤性疾病。這類患者通常預後不佳，且面臨着較高的複發風險。我們正緻力于尋找能夠有效改善這些患者預後的藥物。
目前，已有三項針對膀胱癌高風險患者進行輔助免疫治療的研究。研究對象要麼是在先前的新輔助治療中病情仍有進展，并伴有高風險的殘留病變；要麼是不适用于新輔助治療，但其病理結果顯示為高風險且未接受過鉑類藥物的患者，具體表現為pT3/pT4且淋巴結陽性，這類患者面臨着極高的複發風險。現在，從兩項研究中獲得了很好的證據，表明使用免疫檢查點抑制劑nivolumab（商品名Opdivo）或pembrolizumab作為輔助治療可以顯著提高患者的無病生存期（DFS）。盡管總生存期（OS）資料尚未完全成熟，但基于DFS資料，這一治療模式将轉化為OS獲益。
您認為目前正在進行的哪些研究有可能改變MIBC未來的治療格局？
Bernard H. Bochner：對于即将接受手術的患者，術前以鉑類藥物為主的化療仍是标準治療。目前，研究者正在探索Enfortumab/pembrolizumab等新療法是否能在化療的基礎上增加新的生存優勢。對于那些新輔助化療無效患者，免疫輔助治療研究探索在逐漸展開，并在一些研究中觀察到顯著療效。我們期望未來能夠通過這些治療手段，能夠幫助更多pCR患者避免手術、保留膀胱。
撰稿：nepenthe
排版：粘洞
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