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根據國際癌症研究機構（IARC）2024年公布資料，肝癌是全球第五大高發癌症，死亡人數在所有癌症中位列第三。肝細胞癌（HCC）是最常見的原發性肝癌（約占70%）。目前晚期HCC的5年生存率仍不足10%，治療選擇有限。肝癌對免疫療法的敏感性較低，PD-1檢查點抑制劑單藥治療的緩解率也僅20%左右。
個體化治療性癌症疫苗有潛力通過誘導惡性良性腫瘤特異性免疫來增強惡性良性腫瘤對于PD-1抑制劑的應答。近日，《自然-醫學》發表一項1/2期臨床試驗結果，表明個體化治療性癌症疫苗GNOS-PV02聯合PD-1抑制劑用于晚期HCC二線治療安全性良好，緩解率接近單藥治療曆史的兩倍（30.6% vs 16.9%），且總生存期也優于既往單藥治療的資料。
截圖來源：Nature Medicine
這款疫苗GNOS-PV02以DNA質粒為載體，能夠編碼多達40種新抗原。新抗原指惡性良性腫瘤基因突變導緻惡性良性腫瘤表達的異常蛋白，而正常宿主細胞中并不會有這些蛋白。通過對患者惡性良性腫瘤進行測序，可以發現每個患者獨特的惡性良性腫瘤突變産生的新抗原，然後将表達這些新抗原的DNA序列導入到DNA質粒中。由此，疫苗注射到體内後，将激發免疫系統生成惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）以識别新抗原并殺死惡性良性腫瘤細胞。
早期研究顯示，患者如對惡性良性腫瘤新抗原具有免疫應答，通常對檢查點抑制劑也具有更強烈的應答。是以，這項試驗中，研究團隊選擇的治療政策是，GNOS-PV02、DNA質粒編碼的細胞因子IL-12（作為佐劑，強化機體對新抗原的應答）、PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯用。
試驗在36名既往接受過TKI類藥物治療的晚期HCC中開展，至本次資料統計截止日期（2023年8月18日），患者接種疫苗的中位次數為5次（範圍1-18），中位治療持續時間為6.1個月。
主要終點為安全性和免疫原性。最常見的治療相關不良事件是注射部位反應，發生率為41.6%（15例/36例），未觀察到劑量限制性毒性或≥3級治療相關不良事件。未觀察到在PD-1抑制劑基礎上加用疫苗會降低安全耐受性。
次要終點為治療效果和可行性。療效資料支援疫苗聯合治療具有良好的臨床活性：
- 分别有3例完全緩解和8例部分緩解，客觀緩解率為30.6%（11例/36例），相較于帕博利珠單抗單藥治療緩解率的曆史對照值（16.9%，參考自KEYNOTE-240），具有統計學顯著性。此外，疾病控制率為55.6%（20例/36例）。
- 起效時間方面，治療至緩解的中位時間為9.3周，中位緩解持續時間尚未達到、仍在積累中。
- 中位無進展生存期為4.2個月，中位總生存期為19.9個月。疾病緩解情況與生存期密切相關。值得一提的是，目前的中位總生存期資料也優于既往PD-1抑制劑單藥二線治療肝癌的資料（12.9~15.1個月）。
進一步免疫學分析證明了這款疫苗的治療作用機制。
- 疫苗接種能夠誘導新抗原特異性應答：22例可評估患者中有19例（86.4%）證明具有新抗原特異性T細胞應答。
- 疫苗接種促進T細胞克隆擴增和浸潤：在14例可評估的患者中，100%在外周血和惡性良性腫瘤組織中有顯著的T細胞克隆擴增。單細胞測序分析顯示，這些T細胞克隆絕大多數是CD8 T效應記憶細胞，這是誘導抗惡性良性腫瘤細胞毒性的關鍵。
- 兩名代表性患者的資料進一步證明了惡性良性腫瘤浸潤T細胞對新抗原具有特異性活性。
總體而言，這項試驗結果支援個體化治療性癌症疫苗能夠誘導抗惡性良性腫瘤T細胞生成，且聯合帕博利珠單抗治療具有臨床活性。
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參考資料（可上下滑動檢視）
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來源：醫學新視點