作者：蔺晨 王世壽 安然 馮濤 黃詩玫
機關：山東省東營市勝利油田中心醫院呼吸與危重症醫學科；山東省東營市勝利油田中心醫院檢驗科
引用本文: 蔺晨, 王世壽, 安然, 等. 肺部豚鼠耳炎諾卡菌合并曲黴感染1例 [J] . 中華結核和呼吸雜志, 2024, 47(3) : 237-240. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230714-00008.
摘要
諾卡菌是一種罕見的機會性革蘭陽性杆菌，具有較強的侵襲性及播散性，主要通過創傷侵入或吸入方式感染，常導緻免疫功能低下者患病，嚴重者可能危及生命。豚鼠耳炎諾卡菌感染是諾卡菌感染中比較少見的類型，合并曲黴感染更為罕見。當兩種感染同時發生時，快速準确的診斷對于後續選擇合适的抗感染治療方案至關重要。本文報道了1例肺部豚鼠耳炎諾卡菌合并曲黴感染病例的診治過程及救治體會。本例患者起病急，進展迅速，病初即并發呼吸衰竭，通過呼吸道病原菌培養聯合支氣管鏡檢查、病原體靶向測序（targeted next-generation sequencing，tNGS）診斷為肺部豚鼠耳炎諾卡菌合并曲黴感染，給予調整抗菌藥物治療後，病情迅速改善，好轉出院。
正文
患者男，68歲，農民，因“發熱伴咳嗽、咳痰、喘憋10 d”于2023年6月16日收入院。患者10 d前無明顯誘因出現發熱，體溫最高38.5 ℃，伴咳嗽、咳痰、喘憋，咳黃色黏痰。自行口服退熱藥物治療，效果欠佳，體溫未能降至正常。曾于當地醫院就診，胸部CT可見雙肺多發陰影，考慮“肺部感染”，給予頭孢他啶（2 g，靜脈滴注，2次/d）抗感染治療6 d，體溫無好轉，且咳嗽、咳痰較前加重，痰量增多，并逐漸出現呼吸困難，為進一步診治收入我科。患者吸煙指數300，未戒煙。入院體檢：體溫38 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓150/81 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），一般情況欠佳，急性喘憋面貌，雙肺聞及幹濕性啰音，心腹體檢未見異常，雙下肢無水腫。入院後血氣分析（FiO2為29%）：pH值7.519，PaCO2為31.9 mmHg，PaO2為75.5 mmHg，氧飽和度93%，氧合指數260 mmHg；血正常+CRP：白細胞13.82×109/L，中性粒細胞計數12.32×109/L，淋巴細胞1.01×109/L，血紅蛋白119 g/L，CRP為183.60 mg/L，PCT為0.14 μg/L；生化檢查：ALT為51 U/L，ALB為30.1 g/L，葡萄糖15.06 mmol/L，餘名額未見異常；肌鈣三聯、BNP、凝血四項、D-二聚體、肺部惡性良性腫瘤标志物（癌胚抗原、神經元特異性烯醇化酶、細胞角蛋白19片段、鱗狀細胞癌抗原）、血培養、1，3-β-D葡聚糖檢測（G試驗）、半乳甘聚糖抗原檢測（GM試驗）、T-spot、PPD試驗均無異常。肺功能示：中度阻塞性通氣功能障礙。患者血糖明顯升高，給予監測三餐前、後2 h及睡前血糖，空腹血糖13~17 mmol/L，餐後2 h血糖15~28 mmol/L；糖化血紅蛋白9.3%。2023年6月17日胸部增強CT（圖1）可見右肺上葉團塊狀軟組織密度增高影，約7.9 cm×5.3 cm，可見分葉、毛刺、胸膜凹陷、充氣支氣管、棘狀突起征象，強化欠均勻；左肺下葉後基底段為部分實性軟組織密度增高影，約4.2 cm×3.3 cm，雙肺見多發結節狀、斑片狀密度增高影，縱隔及右肺門區見多發增大淋巴結。初步診斷：（1）肺占位性病變：右上肺癌并雙肺、縱隔淋巴結轉移？肺部感染？（2）Ⅰ型呼吸衰竭。（3）慢性阻塞性肺疾病。（4）2型糖尿病伴血糖控制不佳。入院後給予頭孢米諾聯合莫西沙星抗感染，化痰止咳、解痙平喘及皮下注射胰島素降血糖治療，患者仍反複發熱，體溫38 ℃左右，胸悶、憋氣、咳嗽、咳痰無好轉。2023年6月18日痰培養可見豚鼠耳炎諾卡菌和黃曲黴（圖2）。為進一步明确診斷，2023年6月21日在全身麻醉下行支氣管鏡檢查，鏡下見（圖3）左舌葉、下葉及右上葉支氣管管腔被白色分泌物不完全阻塞管口，右中葉、下葉管壁附着少量白色分泌物，吸除分泌物可見黏膜充血，管腔通暢，未見新生物。于右上葉生理鹽水肺泡灌洗、刷檢，送檢病原學及細胞病理學。2023年6月23日肺泡灌洗液查見大量革蘭陽性絲狀分枝杆菌，疑似諾卡菌；真菌熒光染色鏡檢及真菌塗片檢查均見真菌菌絲；經MOLDI-TOF質譜儀鑒定為豚鼠耳炎諾卡菌、煙曲黴（圖4）。肺泡灌洗液行病原體靶向測序tNGS查見黃曲黴、煙曲黴（序列數189），豚鼠耳炎諾卡菌（序列數16858）。最終診斷：肺部豚鼠耳炎諾卡菌合并曲黴感染，停用頭孢米諾，給予磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（1 200 mg，口服，4次/d）、莫西沙星（0.4 g，靜脈滴注，1次/d）、伏立康唑［200 mg，口服，2次/d（首日400 mg，1次/12 h）］抗感染治療。經上述治療，患者體溫逐漸降至正常，胸悶、憋氣明顯減輕，不吸氧時血氧飽和度維持在95%以上。2023年6月30日複查胸部CT（圖5）：右上葉、左下葉團塊影及雙肺結節影均較前明顯減小，左下肺團塊内空洞消失，縱隔及右肺門區腫大淋巴結消失。患者帶口服藥出院，囑其院外繼續口服磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、伏立康唑治療。2023年9月9日患者來院複診，無發熱，喘憋消失，偶有咳嗽、咳痰，胸部CT（圖6）示雙肺内病變較前進一步吸收好轉。
圖1 2023年6月17日胸部增強CT可見右肺上葉團塊狀軟組織密度增高影（圖1A），雙肺多發斑片狀、結節狀密度增高影（圖1B），左下肺團塊狀密度增高影，其内見空洞形成（圖1C），縱隔及右肺門多發腫大淋巴結（圖1D）
圖2 2023年6月18日痰培養接種哥倫比亞血平闆48 h，可見白色凸起，顆粒狀或花瓣樣菌落，有嗜瓊脂性，呈凹陷性生長（圖2A）；痰塗片革蘭染色可見真菌菌絲，有隔，45°分支，鹿角樣（圖2B）
圖3 2023年6月21日支氣管鏡檢查可見左舌葉、下葉及右上葉支氣管管腔被白色分泌物不完全阻塞管口
圖4 2023年6月23日肺泡灌洗液HE染色可見革蘭陽性絲狀分枝杆菌，着色不均（圖4A，高倍放大）；肺泡灌洗液熒光染色，見疑似曲黴菌絲，并見絲狀分枝杆菌，疑似諾卡菌（圖4B）；肺泡灌洗液接種沙保羅培養基48 h，見煙曲黴生長，菌落中心呈細膩藍綠色粉末狀（圖4C）
圖5 2023年6月30日胸部CT可見右肺上葉團塊狀軟組織影較前吸收（圖5A）；雙肺多發斑片狀、結節狀影較前吸收（圖5B）；左下肺團塊影較前減小，其内空洞消失（圖5C）；縱隔及右肺門腫大淋巴結消失（圖5D）
圖6 2023年9月9日胸部CT可見雙肺病變進一步吸收，縱隔及右肺門未見腫大淋巴結
讨論
諾卡菌是一種需氧、革蘭陽性棒狀分枝杆菌，屬于放線菌目，耐酸性較弱，廣泛存在于土壤、空氣、粉塵、淡水、海水和腐爛植物中［1］。該菌是一種機會緻病菌，多感染免疫功能缺陷或低下者，少數（約10%）感染發生于免疫功能正常但患有結構性肺病的患者中，比如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張和囊性纖維化［2, 3］。諾卡菌通過吸入或接觸傳播進入人體，主要表現為原發性皮膚、肺部和全身播散性感染3種形式，其中以肺部感染最常見［4］。肺部諾卡菌感染影像學多見單發或多發肺結節、肺葉實變和胸腔積液，有時可見浸潤性病變和壞死性肉芽腫，在免疫功能低下的患者中也可見空洞形成［5］。由于症狀、體征和影像學表現缺乏特異性，臨床診斷諾卡菌感染較為困難，常需依賴病原學檢測。在臨床确診的諾卡菌感染患者中，豚鼠耳炎諾卡菌較少見，約占所有諾卡菌感染的3%~5%［6］，合并曲黴感染更為罕見。曲黴和諾卡菌感染影像學缺乏特異性，均可表現為小片狀或大片狀肺部浸潤影，并伴有單發或多發結節狀高密度影，部分患者可出現空洞，同時可伴有縱隔或肺門淋巴結腫大，難以與肺癌、肺膿腫、結核等疾病相鑒别，故臨床上常被漏診或誤診、誤治［7］。病原體檢測是确診諾卡菌和曲黴的唯一方法。患者的痰液、膿液、胸腔積液、穿刺液、肺泡灌洗液或膿腫引流液均可作為病原學檢測标本［8］。諾卡菌是一種需氧菌，使用正确的培養基、延長培養時間和多次反複培養能提高陽性率［9］。本例患者最初出現發熱和喘憋等症狀，結合影像學考慮肺癌并轉移可能性大，但完善支氣管鏡檢查未見新生物，故我們重新考慮感染性疾病的可能。患者為農民，既往免疫功能正常，其生活環境有機會接觸到腐爛的植物，吸入是最有可能的感染途徑。患者長期吸煙，結合肺功能檢查，考慮存在慢性阻塞性肺疾病。結構性肺病患者對機會性病原體的易感性增加，可能與支氣管結構的改變、下氣道定植菌改變纖毛運動并導緻上皮損傷、吸入性皮質類固醇損害肺泡巨噬細胞、頻繁抗生素治療等有關［10］。結合患者的生活環境及患有結構性肺病、糖尿病，我們考慮他為感染特殊病原體的高危人群。本病例在針對性抗感染治療後病情迅速好轉，考慮與診治及時，以及患者自身免疫機能正常有關。諾卡菌的治療包括使用特異性抗生素、切開引流、手術切除病變以及改善宿主免疫功能等［11］。具體治療方案取決于多種因素，包括宿主免疫狀态、疾病的嚴重程度、病變部位和藥物對器官的毒性等。磺胺類藥物是治療諾卡菌的最佳選擇［12］，具有口服生物利用度高、滲透性強以及在肺部和中樞神經系統中聚集性好等優點。對磺胺類藥物過敏或不能耐受的患者，可用阿莫西林-克拉維酸鉀或米諾環素替代。除上述藥物外，諾卡菌對喹諾酮類、阿米卡星、頭孢曲松和亞胺培南也較為敏感［13］。對于肺部或皮膚諾卡菌感染的患者，單獨使用磺胺類藥物治療即非常有效；但對于有嚴重免疫抑制的患者，如器官移植或播散性諾卡菌感染患者，建議聯合使用多種抗菌藥物，如亞胺培南聯合第三代頭孢或阿米卡星。肺部諾卡菌感染治療療程相對較長，通常為3~6個月，對于免疫缺陷人群，治療則需長達6~12個月［14］。對于肺曲黴病的治療，指南［15］推薦首選靜脈滴注或口服伏立康唑（首日400 mg，1次/12h，此後200 mg，1次/12h），療程為3個月左右。對于發生于免疫功能低下者的侵襲性肺曲黴病，則需延長治療時間。本例患者痰培養、肺泡灌洗液培養及tNGS檢測結果均為豚鼠耳炎諾卡菌和曲黴。由于病原體分離自下呼吸道，故考慮兩者均為緻病菌，經磺胺甲噁唑/甲氧苄啶聯合伏立康唑治療10餘天後複查胸部CT可見雙肺結節影、空洞影及縱隔腫大淋巴結較前明顯好轉。真菌感染往往難以通過短時間治療使影像學顯著改善，是以該表現更符合諾卡菌治療反應特點，故考慮本病例以豚鼠耳炎諾卡菌感染為主。諾卡菌感染的總體病死率很高，預後與診斷、治療時間、患者基礎疾病的嚴重程度以及是否發生血流感染等密切相關。早期、頻繁使用糖皮質激素和全身性感染是其預後不良的重要因素［16］。早期分離鑒定諾卡氏菌菌株，及時有效的應用磺胺類藥物治療，有助于降低病死率。
總之，諾卡菌和曲黴均為外源性和機會性病原體，其感染常見于免疫功能低下者。由于兩者臨床表現和影像學缺乏特異性，是以極易誤診、漏診，需依賴準确的病原學檢測。二者合并感染較為罕見，早期診斷和及時治療對于降低病患病死率有重要意義。
參考文獻（略）