文 | 氨基觀察
3個月前，海外藥企的一起正常收購案，讓恒瑞醫藥陷入了尴尬的處境。
當時，GSK宣布收購Aiolos Bio，代價是10億美元首付款以及4億美元的監管裡程碑款。
而Aiolos Bio唯一的管線TSLP單抗AIO-001（SHR-1905），引進自恒瑞醫藥。去年8月份，前者與恒瑞醫藥達成合作協定，獲得了該款藥物的海外權益，代價是：
2500萬美元首付款，以及研發及銷售裡程碑款10.25億美元，此外還有實際年淨銷售額兩位數比例的銷售提成。
這意味着，不到半年時間，Aiolos Bio賺足了差價。當然，除了交易本身以及差價的噱頭，還有兩點更值得關注。
第一，TSLP的價值正愈發被藥企正視。畢竟，Aiolos Bio被GSK收購，總交易額為14億美元，首付款就達到了10億美元。而AIO-001目前海外進展并不快，根據ClinicalTrials.gov，Aiolos Bio僅在去年12月份登記了一項1期臨床，患者并未開始招募。
第二，在TSLP競逐賽中，國内藥企有能力占據一席之地。AIO-001之是以能夠被收購，是因為依從性優勢，給藥周期較FIC藥物大幅延長。目前，除了依從性，國内藥企還圍繞機制創新等方面進行着探索。這也意味着，未來還将有更多實力國内藥企的湧現。
随着TSLP靶點的火爆，更多在該領域實力突出的藥企，也将被看見。
自免領域的潛力靶點
在全球創新藥物研發的激烈競賽中，TSLP靶點成為衆多藥企争奪的焦點。
這并不令人意外。TSLP在人體組織中存在兩種變體：在穩定狀态下表達的主要是短型（sfTSLP），由63個氨基酸組成，與TSLP穩态功能有關。
而長型（lf TSLP）則由159個氨基酸組成，可通過Toll受體配體、促炎性細胞因子、特異性細胞因子環境以及單獨的TNF-α誘導上調。
長亞型的表達，在多種發炎級聯反應的上遊産生，并介導多種過敏性疾病中過度激活的免疫應答，已被證明在II型免疫反應中發揮重要作用。
目前，TSLP被證明與多種過敏性疾病有關，包括特應性皮炎、支氣管哮喘、嗜酸性粒細胞食管炎等。
另外，Nature Reviews等文獻資料顯示，TSLP還與慢性發炎性疾病，如慢性阻塞性肺病和乳糜瀉，以及牛皮癬、類風濕性關節炎等自身免疫疾病有關。
這也意味着，TSLP靶點的潛力驚人。因為，TSLP靶向藥不僅具有廣譜的特點，能夠有效針對多個适應症；并且，TSLP靶向藥針對的适應症，還具備影響廣、病程長的特點，這決定了其具有極高的商業價值。
例如，就哮喘而言，預計全球患病人數在2024年及2030年将分别達到8.01億例及8.58億例，存在大量的治療需求。
特應性皮炎也不例外。全球特應性皮炎患者在2019年已達到6.49億例，且估計2030年将進一步增至7.55億例。
在這樣的背景下，TSLP靶點藥物的研發和市場前景備受期待。随着醫學界對TSLP作用機制的深入了解，以及新藥研發技術的不斷進步，TSLP靶向藥物有望為廣大患者帶來新的希望。
重磅炸彈誕生進行時
當然，在上述疾病領域，TSLP抗體并非破局者。
2021年12月17日，安進與阿斯利康宣布，FDA準許其TSLP抗體Tezepelumab上市，用于治療沒有生物标志物限制的重度哮喘。
在TSLP抗體上市之前，重度哮喘領域已經有多款生物制劑上市。最早登場的奧馬珠單抗，甚至在2003年便獲得FDA準許。
不過，機制方面的優勢，仍為TSLP抗體帶來了顯著的競争力。
重度哮喘特定功能或病理生理機制的亞型，根據嗜酸粒細胞數、特異反應性、呼出氣一氧化氮 （FeNO）水準等，可分為Th2型哮喘與非Th2型哮喘。
前者的炎性反應通路涉及免疫球蛋白E(IgE)、白介素(IL)-5、IL-4、IL-13，而後者的炎性反應通路涉及 IL-17、CXC 趨化因子受體2(CXCR2)等靶點。
此前獲批的生物制劑，主要針對下遊通路，是以受到表型的影響，甚至受到生物标志物的限制，導緻普适性不足。
例如，在GINA檔案中，外周血嗜酸性粒細胞≥300個/μL 且使用第4、第5級藥物治療仍不能控制的重度哮喘患者，才推薦使用抗IL-5單抗、抗IL-5R單抗或抗IL-4R單抗。
酸性粒細胞小于300類型患者，接受生物制劑的療效較差。但問題是，根據資料來看，50%-60%的患者基線嗜酸性粒細胞小于300。是以，相當部分重度哮喘患者的需求，得不到滿足。
由于TSLP作用于發炎級聯反應的早期上遊，可以阻斷發炎細胞因子的釋放，抑制下遊發炎信号的傳導，有潛力适用于廣泛的重度哮喘，不受表型（嗜酸性或過敏等）以及生物标志物的限制，相較其他靶點具有更大的市場潛力。
首個上市的TSLP抗體Tezepelumab，臨床研究結果就證明了這一點。對于成人及青少年重度哮喘患者，不論其基線嗜酸性粒細胞（EOS）計數如何，Tezepelumab均可顯著降低重度哮喘患者年急性發作率(AAER)，并提高患者呼氣量。
也正是以，其突破了治療嗜酸性哮喘的局限，是唯一一個沒有表型或生物标志物限制的生物制劑。這一優勢，讓Tezepelumab在上市後銷售額快速攀升，2022年銷售額1.70億美元，2023年銷售額5.67億美元，同比增長約4億美元。
鑒于Tezepelumab作用靶點是多種發炎途徑，其治療人群将遠大于其他已上市的生物療法，随着其他适應症的拓展，銷售天花闆也有望持續擡升。有市場人士預測，2026年Tezepelumab銷售額有望達到20億美元。
一場激烈的競逐賽
鑒于TSLP的極高潛力，一場激烈的競逐賽正在全球打響。
作為領跑者，Tezepelumab正在加速其他适應症的布局，以形成先發優勢。除了已經上市的重度哮喘适應症，其針對鼻窦炎及食管炎正在進行III期臨床，還有特應性皮炎、肺阻病等多個适應症處于II期臨床階段。
而作為追随者，輝瑞、賽諾菲等後來者并沒有一味follow，而是在抗體的設計方面作出了創新，雙抗/三抗管線逐漸起勢。
例如，輝瑞的PF-07275315注射液是IL-4/IL-13/TSLP三抗，希望通過多管齊下的方式，對疾病的控制較單抗再上一個台階。目前，PF-07275315針對特應性皮炎的适應症，已經處于II期臨床階段。
賽諾菲的lunsekimig則是一款IL-13/TSLP雙抗。2023年美國胸科學會（ATS）年度大會上釋出的Ib期臨床資料顯示：與單獨抑制IL-13或TSLP相比，lunsekimig展現出更為顯著的療效優勢，能有效改善患者呼出一氧化氮分數（評估氣道發炎活動度的重要生物标志物）。目前，lunsekimig針對哮喘的适應症，正處于II期臨床階段。
在這場競逐賽中，國内選手同樣不敢落後。包括康諾亞、正大天晴、恒瑞醫藥、科倫博泰、洛啟生物、荃信生物等藥企，均布局了單抗領域。
雖然并未在機制方面作出創新，但基于不同的抗體序列，或許能夠表現不一樣的潛力。
例如，從依從性來看，恒瑞醫藥的SHR-1905更勝一籌。
目前，Tezepelumab需要1個月注射1針，而SHR-1905潛在注射周期為6個月1次。對于用藥周期較長的慢性病來說，注射周期延長帶來的依從性提升是顯而易見的。也正是以，恒瑞醫藥SHR-1905的引進方Aiolos Bio被GSK重金收購。
除此之外，在多抗領域，國内選手也在快速跟上。3月1日，信達生物便披露其抗IL- 4Rα/TSLP雙抗IBI3002，臨床I期研究在澳洲完成首例受試者給藥。
這些進展表明，國内藥企在全球TSLP靶點藥物研發的競争中，逐漸嶄露頭角。
未來，随着更多創新藥物的上市，我們有理由相信，TSLP靶點将成為治療多種發炎性和自身免疫性疾病的關鍵，為全球患者帶來更有效、更安全的治療選擇。
而這場競逐賽的最終赢家，将是那些能夠提供真正突破性治療方案的藥企，同時也将是那些能夠從治療中獲得實質性改善的患者。