編者按：美國癌症研究協會（AACR）年會是世界上規模最大的癌症研究會議之一，會議關注惡性良性腫瘤早期研究和創新進展，彙集惡性良性腫瘤領域的前沿的研究成果。2024年AACR年會于4月5-10日在美國聖地亞哥盛大召開。請跟随小編的腳步來看看有哪些重磅研究吧！
摘要号：CT038
新型抗TROP2 ADC藥物SKB264在既往接受過治療的晚期G/GEJ腺癌患者中的初步療效和安全性結果
研究背景
TROP2過表達是晚期胃癌的不良預後因素。SKB264(MK-2870)是一種TROP2 ADC藥物，由新型連接配接子與有效載荷（拓撲異構酶I抑制劑）偶聯而成。連接配接子受細胞外pH值敏感性裂解和惡性良性腫瘤細胞内酶解的影響，進而在惡性良性腫瘤細胞内和惡性良性腫瘤微環境中有效釋放有效載荷，發揮抗惡性良性腫瘤作用。在此，報告晚期G/GEJ癌症患者Ⅱ期擴充隊列的初步結果。
研究方法
在KL264-01研究（NCT04152499）的Ⅱ期擴增隊列中，既往接受過治療的不可手術晚期G/GEJ腺癌患者接受SKB264單藥治療（5mg/kg，Q2W），直至疾病進展或出現不可接受的毒性反應。首先納入接受過大量預處理的G/GEJ癌症患者，然後對隊列進行修訂，納入僅接受過一種化療和PD-1/L1單抗治療的患者。由研究者根據RECIST v 1.1标準，每8周進行一次惡性良性腫瘤評估。
研究結果
資料截至2023年11月22日，共納入48例患者并接受了至少9周的随訪。24例患者（50.0%）既往接受過一線治療（2L），24例患者（50.0%）既往接受過≥二線治療（3L+）。40例患者（83.3%）既往接受過PD-1/L1單抗治療。
52.1%患者報告了≥3級的治療相關不良事件（TRAEs）。最常見的≥3級TRAEs（發生率≥5%）為貧血（20.8%）、中性粒細胞計數減少（18.8%）、白細胞減少（12.5%）和中性粒細胞減少（6.3%）。分别有18.8%和33.3%的患者出現了導緻劑量減少和劑量延遲的TRAEs。未發生導緻停藥或死亡的TRAE。未報告神經病變或與藥物相關的ILD/肺炎。
在41例可評估緩解的患者（定義為≥1次研究掃描資料）中，ORR為22.0%（9例PR，2例待确認），疾病控制率（DCR）為80.5%。2L和3L+患者的ORR分别為27.3%（包括2例待定）和15.8%。中位緩解持續時間（DoR）為7.5個月。在随訪時間更長（中位随訪時間為14.6個月）的3L+患者中（24例，包括54.2%的既往接受過≥4線治療的患者），中位無進展生存期（mPFS）為3.7個月（95% Cl：2.6-5.4），中位總生存期（mOS）為7.6個月（95% Cl：5.3-15.5），12個月OS率為32.6%。
研究結論
初步資料表明，接受過大量預處理的晚期G/GEJ腺癌患者可以從SKB264單藥治療中獲得持久的惡性良性腫瘤緩解，并可能延長OS，且安全性可控。目前正在計劃對3L+ G/GEJ腺癌患者進行SKB264單藥與SOC治療的Ⅲ期全球研究。
摘要号：1218
CDK9抑制劑調節轉錄結構，抑制MAPK信号，并與BRAF抑制劑協同治療BRAF突變結直腸癌
研究背景
結直腸癌（CRC）是美國癌症死亡的第二大原因，也是重大公共衛生問題。轉移性結直腸癌（mCRC）通常采用聯合化療和靶向方案治療，但最終可能成為化療難治性癌症。是以，迫切需要新的、更有效的mCRC治療方法。周期蛋白依賴性激酶9（Cyclin-dependent kinase 9, CDK9）是RNA Pol II轉錄的關鍵激活因子，可促進多種癌症驅動基因的表達，進而使CDK9成為很有前景的癌症治療靶點。
研究方法
研究采用人源CRC細胞系、患者源性類器官（PDOs）、異種移植物細胞系和患者源性異種移植物，研究CDK9抑制劑AZD4573、enitociclib和NVP-2以及BRAF抑制劑encorafenib和dabrafenib的療效和作用機制。用免疫化學法測定體外細胞增殖活力，用卡尺法測定體内惡性良性腫瘤大小。通過RNA測序、實時聚合酶鍊反應和免疫印記評估體外作用機制。通過免疫組化評價其體内作用機制。
研究結果
CDK9抑制劑能有效抑制結直腸癌細胞和PDOs。與血液惡性惡性良性腫瘤相比，未觀察到CDK9抑制劑治療對癌基因c-MYC和MCL-1的持續抑制。相反，CDK9抑制劑有效抑制結直腸癌中其他幾個關鍵的癌症通路，如MAPK、mTOR和PI3K信号通路。重要的是，CDK9抑制劑對MAPK通路中的多個靶點有強效抑制作用，包括EGFR、KRAS和BRAF。
假設CKD9抑制劑和MAPK通路抑制劑聯合可以協同治療CRC。為驗證此概念，該試驗探索了在BRAF突變型CRC（一種高侵襲性CRC）模型中CDK9和BRAF抑制劑的聯合應用。試驗發現，CDK9和BRAF抑制劑聯合在體外和體内均可抑制結直腸癌的生長。與單一藥物相比，聯合治療對細胞凋亡的誘導作用和對MAPK通路信号的抑制作用更為顯著。研究結果表明，CDK9抑制劑和已确立的MAPK通路抑制劑（如BRAF抑制劑）聯合應用顯著優于單藥治療效果。
研究結論
研究證明，CDK9抑制劑通過垂直抑制MAPK信号通路的獨特作用機制，有效抑制CRC的生長和存活。CDK9抑制劑可與BRAF抑制劑協同治療BRAF突變的CRC模型。是以，CDK9抑制劑是一類很有前景的藥物，值得在mCRC領域進行進一步研究，包括CRC的早期臨床試驗。
摘要号：6585
RASG12C(ON)聯合RASMULTI(ON)抑制劑可克服耐藥并延長療效
研究背景
作為用于GDP結合态KRASG12C突變型人群的KRASG12C(OFF)抑制劑，如adagrasib和sotorasib，已在 KRASG12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）、結直腸癌（CRC）和胰腺導管癌（PDAC）患者中展現了臨床活性。然而，大多數患者在接受單藥治療數月後會出現疾病進展，這凸顯了人們對聯合治療方法的臨床需求，以提高KRASG12C抑制劑抗惡性良性腫瘤活性的持久性。
研究方法
RMC-6291是選擇性、共價GTP結合型 RASG12C(ON)抑制劑；而RMC-6236則是非共價RASMULTI(ON)抑制劑，能同時抑制RAS突變型和野生型。
在對KRASG12C(OFF)抑制劑耐藥機制驅使的多種相關改變模型（包括KRASG12C和因RTK信号增強而重新激活的野生型RAS、繼發性獲得性RAS突變和KRAS擴增）中顯示，與KRASG12C(OFF)抑制劑相比，RMC-6291和RMC-6236單藥方案具有更優越的抗癌活性。
是以，該研究假設RMC-6291和RMC-6236聯合用藥可以解決臨床上觀察到的對 KRASG12C(OFF)抑制劑的廣泛耐藥機制，這些耐藥機制通過突變型和野生型RAS蛋白重新激活RAS信号，并帶來更深和更持久的抗惡性良性腫瘤活性。
研究結果
在一項KRASG12C異種移植模型的小鼠臨床試驗中，經mRECIST評估，在25個NSCLC PDX和CDX模型中，每天口服RMC-6291可誘導18個模型取得客觀緩解。
在對KRASG12C（OFF）抑制劑單藥治療相對難治的7個NSCLC模型中，RMC 6236單藥治療在一定程度上延長了緩解持續時間，而RMC-6291與RMC-6236聯合治療則改善了緩解的深度并顯著延長了緩解持續時間。
與NSCLC相反，在KRASG12C CRC惡性良性腫瘤模型中，觀察到對RMC-6291單藥治療的療效更加不均勻，4/15個CRC模型出現了客觀緩解。
在單用KRASG12C抑制劑的耐藥模型中，RMC-6236聯合RMC-6291大大提高了惡性良性腫瘤緩解的深度和緩解持續時間。
在臨床前目标劑量下，将RMC-6291與RMC-6236聯用不會影響每種藥物的全身或惡性良性腫瘤暴露，而且惡性良性腫瘤免疫缺陷動物的耐受性良好。
研究結論
這兩種在研的RMC-6236和RMC-6291作為單一療法在臨床前模型中都顯示出了良好的抗惡性良性腫瘤活性，最近在RAS突變惡性良性腫瘤患者中也顯示出了初步的臨床療效，且耐受性良好。在RMC-6291的基礎上添加RMC-6236可在臨床前模型中顯示出聯合療效，而這些模型對單獨使用其中一種抑制劑的反應相對較弱。在突變KRASG12C惡性良性腫瘤患者中聯合使用RMC-6291和RMC-6236的臨床試驗目前正在招募中。
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