枸橼酸氫鉀鈉防治結石的基礎研究及臨床應用

尿結石的形成機制較為複雜，主要機制是成石物質的過飽和，以及成石促進物與抑制物間的不平衡。低枸橼酸尿症是促進結石形成的主要因素之一，臨床上也已選擇性或非選擇性的将枸橼酸鹽用于多種結石的治療[1]，其中代表性藥物是枸橼酸氫鉀鈉（Sodium potassium hydrogen citrate）。

枸橼酸氫鉀鈉具有很好的生理性氫鉀鈉離子配比，不僅具有堿化尿液的功效，還可以提高尿液中枸橼酸鹽的濃度。該藥具有溶解尿酸結石和防止新結石形成的功效，并作為胱氨酸結石和胱氨酸尿的維持治療［2-3］，亦适用于含鈣結石合并有低枸橼酸尿或高尿酸尿的結石患者。枸橼酸氫鉀鈉可通過數條途徑抑制結石的形成以及促進結石溶解。

01促使尿液堿化

枸橼酸氫鉀鈉屬于強堿弱酸鹽,口服吸收後，可被代謝為碳酸氫鹽，提高堿負荷，并且其中的K+,Na+在腎髒排洩時，也可促進HCO3-的排出,進一步提高尿液的PH值，進而具有很好的堿化尿液的作用。

堿化尿液的作用主要用于尿酸結石的溶石。尿酸結石的成因是低尿量、高尿酸尿和持續性尿液酸化，隻要能逆轉這三大成石因素，則可以達到溶石與防石的目的[3]。低尿pH是尿酸結石形成的重要因素之一。尿酸的溶解度具有pH值依賴性，在尿pH值為6.0時,尿酸的溶解度約為500mg/L，而在尿pH值為5.0時則降為100mg/L。當尿pH值大于6.5時，尿酸主要以離子型尿酸鹽的形式存在，一般不會形成尿酸結石；反之，當尿pH值低于5.5時，尿酸全部處于非解離狀态，如果此時達到過飽和狀态，則會誘發尿酸結石形成。單用堿化療法可使90%的尿酸結石溶解，是以，目前尿液堿化已成為治療尿酸結石的“金标準”[4]。

通常枸橼酸氫鉀鈉用量約10g/d，可将尿pH提高并維持在6.5~6.8範圍内。對合并高尿酸尿或高尿酸血症者的尿酸性結石患者，應合用别嘌呤醇或非布司坦治療。堿化尿液治療的目标是使尿PH在6.0和7.0之間；因為尿PH＞6.1時，不溶性的尿酸大量減少；當尿PH低于7.0時，則可減少磷酸鈣結石的發生。Pak和其同僚給予18例患者枸橼酸鉀，平均用藥時間為2.78年；發現尿平均PH從5.3上升到6.19，且尿中不溶性尿酸的水準明顯下降，平均結石形成率從1.2枚/人/年降至0.1枚/人/年，緩解率達94%[5]。

堿化尿液還可以用于胱氨酸結石維持治療。胱氨酸結石是由先天性胱氨酸尿所緻，屬常染色體隐性遺傳。胱氨酸是相對不溶性物質，特别在生理範圍的尿pH值中，胱氨酸幾乎不溶，當其達到過飽和狀态時便析出結晶，最終形成結石。在正常pH值範圍的尿液中，胱氨酸溶解度的上限為300mg/L。當尿pH值提高至7.5時，其溶解度幾乎可增加一倍。胱氨酸結石的治療主要有兩方面：一是降低尿中胱氨酸濃度，二是減少尿中胱氨酸來源。大量飲水和堿化尿液是胱氨酸結石的基本治療方法[6]。基本用藥是枸橼酸氫鉀鈉，服用劑量是将尿液pH值調整到7.0附近為宜。若尿中胱氨酸排洩量<500mg/d，可單用枸橼酸氫鉀鈉，劑量約9-12g/d。若尿中胱氨酸排洩量>500mg/d，可結合使用硫普羅甯之類的胱氨酸結合劑。

堿化尿液也可以使用碳酸氫鈉，但是碳酸氫鈉的使用會增加鈉離子的負荷，增加尿鈣的排洩，而促進鈣結石的形成[5、7]。堿化尿液部分高尿酸血症病人，可能還有高血磷酸，應用碳酸氫鈉，可導緻磷酸鹽的腎髒沉積，引發急性腎損傷[8-9]。

02補充尿枸橼酸水準

早在1931年，Osterv首先提出尿液中枸橼酸濃度的降低可促進含鈣結石的形成。1934年，Boothby and Adams發現兩例結石患者的尿液枸橼酸鹽排洩減少。但這些在此後的近50年内沒有引起足夠的重視，研究者認為低枸橼酸鹽尿僅出現在尿路感染的患者，把低枸橼酸尿歸結為細菌感染的結果[3]。1983年Rudman等重新發現腎結石患者尿液的枸橼酸鹽排洩減少。1985年7月，美國食品藥物管理局準許枸橼酸鉀作為單味藥治療低枸橼酸尿性草酸鈣結石、尿酸結石及輕中度高尿酸尿性草酸鈣結石[10]。枸橼酸主要通過腎髒排洩，在腎中大約65%-90%的枸橼酸被腎小管重吸收，進入細胞後枸橼酸完全代謝成Co2和H20，為腎髒氧化代謝提供10%的能量。其餘10%-35%的枸橼酸在尿液中以原形形式存在[2]。

低枸橼酸尿症的發生最常見于全身性酸中毒，低血鉀，飲食和慢性腹瀉[8]。低枸橼酸尿症是結石形成的主要因素之一，低枸橼酸尿症人群患尿石症的危險性是尿枸橼酸水準正常人群的1. 5倍多。雖然每天枸橼酸的排洩少于320毫克被定義為低枸橼酸尿，但是大多數健康人每天尿枸橼酸的排洩超過600mg。目前有關低枸橼酸尿的定義中忽略了尿中枸橼酸濃度，而側重于24小時尿枸橼酸的排洩量。事實上，尿結石成石的合适枸橼酸濃度水準，應超過健康人尿枸橼酸濃度參考值範圍的下限，更接近于統計學中參數組中的均值或接近于中位數的值。有研究者将每日枸橼酸排洩的臨界值定為男性450mg/24h，女性550mg /24h。

枸橼酸氫鉀鈉口服後降解較完全，僅有1.5%至2%的原型藥物在尿液中出現，服用10g枸橼酸氫鉀鈉顆粒産生約36mmol枸橼酸，相當于少于2%的日劑量在體内參加了能量代謝。尿枸橼酸排洩量增加，不僅可預防結石的生成，亦可降低結石生長的速度。高尿酸性草酸鈣結石的發生是以尿酸鹽成核并随後形成草酸鈣結石。是以，已有研究發現，使用抑制尿酸分泌的藥物聯合枸橼酸氫鉀鈉可減少草酸鈣結石的形成率與生長速度，即使在尿酸持續升高的情況下，補充枸橼酸鹽也可減少結石的發生[11,12]。。

03鳌合尿中鈣離子

含鈣結石主要包括草酸鈣和磷酸鈣結石。枸橼酸氫鉀鈉對尿中含鈣結晶的形成具有抑制作用，對于防治含鈣結石形成具有重要意義。口服枸橼酸氫鉀鈉療法已被證明可以有效的預防複發性含鈣結石【4】。如果單從每一摩爾量的角度考慮，枸橼酸鹽抑制能力遠不如其他物質，但其在尿液中的生理濃度又遠高于其他物質，因而是一種強力抑制物。

在尿液中，枸橼酸可與Ca2+離子形成含有1個五元環和1個六元環的螯合物，使鈣離子的活性下降，進而降低磷酸鈣和草酸鈣在尿中的過飽和。目前并不完全清楚枸橼酸與鈣的絡合機制，但研究已證明其涉及鈣-檸檬酸-磷酸鹽複合物的形成。複合物被吸附到晶體表面,封閉了其上的生長點,以極高的效率阻止晶格的進一步建構。同時,通過電化腐蝕效應使已結晶的鈣鹽中鈣離子與枸橼酸形成可溶性絡合物,枸橼酸或枸橼酸濃度越高,可以使鈣離子在其水合電離方程中被分解的越快。枸橼酸鹽與鈣形成複合物，進而減少尿中鈣鹽的飽和度，抑制草酸鈣晶體自發和異相成核形成。複合物的形成過程依賴于尿pH值，pH值的增加似乎要比尿枸橼酸本身的增加更重要。

04抑制結晶的生成

枸橼酸可以直接抑制草酸鈣或磷酸鈣結晶的成核、生長和聚集。枸橼酸還可以在草酸鈣(CaOxa)的2種水合物COM和COD表面上發生吸附。1994年Cody等研究表明，枸橼酸根可與各型草酸鈣晶體發生吸附，與晶體中的鈣更好的配位，進而抑制晶體的生長。同時，在膜模拟體系中發現随着枸橼酸濃度的增大，不但一水草酸鈣晶體的密度減小，而且它的尺寸也變小了[13]。

枸橼酸及其鹽與尿液中的Ca2+形成難于離解，但又可溶的枸橼酸鈣後，可以随着尿液排出體外，進而降低尿鈣的濃度和尿中草酸鈣及磷酸鈣的飽和度。在模拟遞質中，添加1.49 mmol/L的枸橼酸，對草酸鈣自發沉澱的抑制活性可以提高76％；當枸橼酸的濃度為0.285 mmol/L時，一水草酸鈣晶體的生長速度降低50％。國内有學者進行了枸橼酸氫鉀鈉的體外研究，在結石患者尿液中加入枸橼酸氫鉀鈉研究對草酸鈣結晶的影響。并設對照組（沒加枸橼酸氫鉀鈉）。研究發現加入枸橼酸氫鉀鈉的對照組晶體尺寸明顯減小,由22.8μm×10.0μm減小到16.0μm ×12.0μm。晶體由棱角分明變成圓角六邊形，而且晶面由長而窄轉變成短而寬。研究結果提示：①加入枸橼酸氫鉀鈉可以溶解結石顆粒使之體積變小，容易排出。②加入枸橼酸氫鉀鈉可以消融結石棱角，排出時不易劃傷尿路引發感染等并發症[14]。

枸橼酸根離子由于其特殊的空間結構，不但能同鈣離子強烈地配位，抑制尿石礦物的成核和生長，而且還能影響尿液環境，使其不利于泌尿系結石形成。在液體中，晶體離子聚集主要受三種機制控制：分子範德華力(Vander waals)、粘結力(Viscous binding)、靜電斥力(Electrostatic repulsion)。而溶膠體系中2個膠體粒子之間的靜電斥力較範德華力大，溶液電解質濃度強烈影響靜電斥力位能的形狀和位置。枸橼酸根離子可以破壞分子範德華力、粘結力(Viscous binding)及靜電斥力間的平衡，進而不利于結晶的生成。

05增加尿中抑石大分子濃度

正常人和尿石症患者的尿中大分子不僅在濃度上存在差異，而且在結構和性質上存在差異。大分子物質中有成石促進因子如骨橋蛋白，或成石抑制因子如Tamm-Horsfall蛋白，結石患者尿中成石抑制因子的抑制活性(而非濃度)比正常人低。枸橼酸可以增加尿中抑制草酸鈣聚集的Tamm-Horsfall蛋白，同時抑制尿骨橋蛋白的表達，骨橋蛋白是尿結石基質蛋白的重要組成[3]。

06輔助體内外碎石後殘石的清除

自體外碎石和體内碎石技術問世以來，藥物療法已成為當今碎石療法的重要輔助手段。枸橼酸鹽可以作為ESWL、經皮腎鏡碎石（PCNL）和輸尿管鏡碎石（URS）術後的輔助用藥。體内外碎石後的患者口服枸橼酸鹽，可以抑制殘石和結晶的重新聚集。沖擊波碎石（SWL)後的殘石較多，可能再長大，引起結石複發，結石的再發事件的發生率在27％至50％ [15-16]。新近研究證明，枸橼酸鹽的非選擇性用藥有助于碎石後清除殘石，即使殘石持續存在，亦可減少結石複發的機率[17-18]。

部分尿酸結石因取向附生作用，表層可能沉積草酸鈣結晶，粉碎結石表面的草酸鈣晶體層後，枸橼酸鹽應用就可直接溶解内部的尿酸成分。Preminger的研究認為SWL後，讓患者服用枸橼酸鹽1個月有利于殘留結石碎片排出[19]。對于較大的尿酸結石，在SWL前正常使用枸橼酸氫鉀鈉，可降低結石表面能量，減少沖擊次數，有利于結石粉碎。此外，使用枸橼酸氫鉀鈉進行尿液堿化是胱氨酸結石SWL非常有用的輔助治療。其一，可降低結石的表面能量，有利于結石的破碎；其二，可防止砂粒重新集結，有利于殘石的排出。胱氨酸結石是複發率最高和生長最快的一種結石，是以，患者必須終生堅持堿化治療，這對于控制結石複發比較有效。

體内留置雙J管的難以拔出率與留置時間呈正相關，即伴随置管時間的延長，體内雙J管難以拔出率也相應增加。對于需要較長時間留置雙J管的患者來說，可以通過口服枸橼酸氫鉀鈉來延長雙J管在體内的留置時間。

綜上而述，枸橼酸氫鉀鈉是防治泌尿系結石最常用的藥物之一，在臨床應用取得較好的效果。該藥能夠堿化尿液、補充尿枸橼酸鹽、降低尿鈣飽和度以及抑制鈣鹽結晶。枸橼酸氫鉀鈉适合尿酸性結石及胱氨酸結石的治療，适用于含鈣結石合并有低枸橼酸尿或高尿酸尿的結石患者，也可輔助體内外碎石後殘石的清除。盡管如此，初次使用該藥之前應檢查腎功能和血清電解質。此外，枸橼酸氫鉀鈉不能用于急性或慢性腎衰竭病人，或當絕對禁用氯化鈉時不能使用。枸橼酸氫鉀鈉也禁用于嚴重的酸-堿平衡失調(堿代謝)或泌尿系慢性解脲酶微生物感染。

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