界面新聞記者 | 黃華
界面新聞編輯 | 謝欣
12月19日，國家藥監局于官網釋出動态稱，召開了已上市中藥注射劑上市後研究和評價專家工作組成立會議。
前述會議宣布，組建已上市中藥注射劑上市後研究和評價專家工作組，第一批專家工作組包括28名成員，組長為中國工程院院士張伯禮。同時，會議表示，要推動持有人加快開展中藥注射劑上市後研究和評價工作，明确相關技術要求，指導持有人完善安全性有效性證據等。
簡而言之，針對已上市的中藥注射劑，國家藥監局再次提出了要做好此類産品的研究評價工作，具體方式是督促持有人，也就是藥企，完善自家産品的安全性有效性證據，并由專家組把關。
在過去的十餘年裡，國家藥監局已經多次提出要進行中藥注射劑上市後評價工作。在這項工作開展過程中，國内已經淘汰了一大批産品。同時，優勝劣汰之中，頭部藥企的競争優勢也愈發明顯。但是，面對着《國家醫保藥品目錄》調整以及集采的持續鋪開，長期處在輿論風口浪尖的中藥注射劑更需要迅速證明自身安全有效。
常年“霸榜”藥品不良反應報告
中藥注射劑是一類特殊的中藥産品，更是特殊曆史背景下的産物，也是國内争議很大的一類藥品。其争議核心就是産品是否安全有效、産品能否提供充分的循證醫學證據來支援其使用在臨床患者身上。這也是這類産品要開展上市後再評價的關鍵原因。
在臨床應用端，注射中藥注射劑之後的死亡案例至今仍在發生。在今年11月初，據《中國新聞周刊》報道，一位在太原市第三人民醫院治療的患者，在被輸注痰熱清注射液後，不幸引發休克、急性肝功能衰竭等，最終死亡。
而如果翻閱近十年的《國家藥品不良反應監測年度報告》，中藥注射劑在每一年的報告中均有提及。
例如，2013年，全國藥品不良反應監測網絡共收到國家基本藥物的不良反應/事件報告53萬例，其中嚴重報告2.6萬例，占4.9%；化學藥品和生物制品報告數量排名前五位的均為抗微生物藥，分别是左氧氟沙星、頭孢曲松、頭孢呋辛、青黴素和頭孢唑林；中成藥注射劑排名前五位的品種分别是：清開靈注射液、參麥注射液、血塞通注射液、注射用血塞通（凍幹）和丹參注射液。
并且，僅僅是統計2013年至2015年的年度報告，其中被點過名的中藥注射劑品種，也已經覆寫了這一品類在臨床應用中的主流品種。這展現的是，中藥注射劑類産品的不良反應，不隻在個别品種中出現，更不是個别廠家的問題，而是這一大類産品所普遍存在的風險。
自2016年起，國家藥監局不再在《國家藥品不良反應監測年度報告》中單獨公開中藥注射劑監測情況說明，但依然會在中藥不良反應中提及相關統計。例如，2022年，中藥不良反應/事件報告按照給藥途徑統計，注射給藥占24.8%、口服給藥占62.5%、其他給藥途徑占12.7%；注射給藥中，靜脈注射給藥占97.1%、其他注射給藥占2.9%。
基于臨床應用持續出現的不良反應，監管部門在政策層面，已經不止一次地提出要開展中藥注射劑的研究和評價。也就是，國家藥監局12月19日表示要開展已上市中藥注射劑上市後研究和評價這件事，在國内藥物監管史上，是持續發生的事件。
再評價該怎麼做？
如果從2009年算起，這項工作至今已經開展了15年。然而，這項研究評價工作的重點始終在于，如何開展研究評價才具有科學性和公信力。
實際上，中藥注射液的再評價工作是老生常談了，早在2009年7月，原國家食品藥品監督管理局就釋出過《關于征求中藥注射劑安全性再評價相關技術要求意見的函》，首次提出了中藥注射液的再評價問題。
前述檔案提出，要求中藥注射劑生産企業對照《中藥注射劑安全性再評價品質控制要點》，全面排查中藥注射劑生産環節可能産生的風險；要求中藥注射劑生産企業對照《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》主動開展研究，國家局将分批分階段對中藥注射劑的品質控制和風險效益開展綜合評價。
在此次通知下，監管部門已經拟定了《中藥注射劑安全性再評價品質控制要點》（征求意見稿）和《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》（征求意見稿）。事實上，國家藥監局在2007年就釋出過《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》。2009年的研究評價工作，已經是言明針對“再評價”。
随後，在2010年3月，國家藥監局釋出《關于征求中藥注射劑安全性再評價相關技術評價指導原則意見的函》。這次檔案是前述管理動作的延續。與前一次檔案相比，評價體系做了進一步延展。
具體而言，在2010年3月的通知中，國家藥監局表示，組織制定了《中藥注射劑安全性再評價非臨床研究技術原則》、《中藥注射劑安全性再評價臨床研究評價技術原則》、《中藥注射劑安全性再評價生産工藝評價技術原則》、《中藥注射劑安全性再評價品質可控性評價技術原則》、《企業對中藥注射劑風險控制能力評價技術原則》、《中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則》、《中藥注射劑風險管理計劃指導意見》。
從中可見，對于中藥注射劑的評價問題，監管部門從非臨床研究、臨床研究、生産工藝、品質控制、風險控制等多個方面制定了多元度的評價指導原則。相對應的，藥企的研究評價工作也應該按照這些檔案開展。
基于此了解，如果一個中藥注射劑産品按照此套指導檔案進行了完整的研究和評價工作，它就能成為被此評價體系認可的産品。反之，如果一個産品無法照此體系完成評價，或者沒能被認可，它就可能被淘汰。
前述7個技術指導原則應該被看做是國内中藥注射劑研究評價的架構檔案。後來，在國内持續開展中藥注射劑研究評價的工作過程中，也有一部分産品被宣布拟淘汰。
例如，在2012年10月底，國家藥監局釋出《關于拟淘汰部分中藥注射劑品種征求意見的函》，将柴辛感冒注射液、穿山龍注射液、肝淨注射液、肝欣泰注射液、田基黃注射液、勒馬回注射液、漢肌松注射液、土貝母皂苷注射液、痛可甯注射液、烏頭注射液、注射用腦心康（凍幹）列入《拟淘汰的中藥注射劑品種名單》。
界面新聞記者曾在2019年下半年從某中藥注射液企業處獲悉，國家藥監局将在當年年底前後正式開展中藥注射液再評價工作，不過随後此事并無下文。
多少企業能過關？
作為中藥注射劑研究評價工作的具體執行者，藥企是此政策下的重要相關方。
對于藥企而言，中藥注射劑産品的研究評價工作必須開展。在短期之内，企業需要拿出一部分資金進行研究評價投入，理論上也存在評價失敗風險，但長期來看，若是産品評價成功，會有利于産品銷售推廣。而如果檢視上市藥企公告，但凡是産品涉及中藥注射劑，大都會提及其産品的再評價工作在持續開展。
例如，九芝堂就在今年半年報中表示，持續開展疏血通注射液的再評價研究工作；昆藥集團表示繼續開展對核心産品的再評價和二次開發；益佰制藥也提出，企業于期内進行銀杏達莫注射液、艾迪注射液安全性再評價研究，初步完成艾迪注射液品質标準提升研究，完成銀杏達莫注射液品質标準提升研究等。
又如，振東制藥在今年半年報中表示，該公司的舒血甯注射液屬于經典銀杏葉提取物制劑，用于防治缺血性心腦血管疾病，于2002年獲批上市，由張伯禮院士牽頭開展上市後再評價，銷售趨勢良好，非标市場占比全國領先。
珍寶島在10月底的《投資者關系活動記錄表》中表示，公司中藥注射劑的生産與研發始終走在政策法規的前端，如注射用血塞通和舒血甯注射液的二次開發、标準提高以及再評價等都先于國家政策法規，公司對中藥注射劑未來的業績有較好預期。
此外， 在CXO（指醫藥研發外包）行業，也有越來越多的公司發聲表示，可以進行藥物上市後再評價服務、中藥注射劑研究開發工作。
從商業能力方面來看，不少中藥注射劑屬于“大單品”。這些産品之中，不乏年銷售額在億元以上的産品，而年銷售額在十幾億、大幾十億的産品也不少。同時，依靠這些産品，還誕生了一系列上市藥企。
例如，清開靈注射劑、參麥注射劑、雙黃連注射劑、血塞通注射劑、舒血甯注射劑、血栓通注射劑、丹參注射劑、香丹注射劑、生脈注射劑、痰熱清注射劑，都是國内銷售規模可觀的中藥注射劑。而除了上市藥企，這些産品背後還有數不清的非上市公司，它們共同參與了這個市場。
米内網資料顯示，從2016年起，中藥注射劑在中國公立醫療機構終端的市場規模已過千億。即使是受政策影響，在使用被收緊的日子裡，中藥注射劑2017的年銷售額為1021.5億元。在整個2015-2022年期間，該類産品的年複合增速為-10.29%。
盡管國内上市藥企對中藥注射劑的銷售資料披露在近年有所弱化，但在這些公司上市之初，其招股書披露的核心産品銷售額資訊，還是可以展示出中藥注射劑的巨大體量。
例如，據大理藥業招股書，2014年-2016年，該公司的醒腦靜注射液銷售額為2.25億元、1.7億元、1.66億元；參麥注射液的銷售額為9056.32萬元、9237.58萬元、1.07億元。
同時，在2014年-2016年，全國主要有3家生産企業生産醒腦靜注射液，除了大理藥業，還有無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司（下稱“濟民可信”）、河南天地藥業股份有限公司。這一時期，根據國家藥監局南方醫藥研究所米内網公立醫院中成藥終端競争格局統計資料，濟民可信的銷售額在年均3億元水準，對應的市場佔有率為80%，而大理藥業的市場佔有率僅在10%。
也是在2014年-2016年，全國主要有7家生産企業生産參麥注射液，根據米内網統計資料，大理藥業在重點城市公立醫院市場佔有率在5%-6%之間。而這兩組資料資訊也透露了，無論是醒腦靜注射液還是參麥注射液，整個市場的銷售規模均在十億元之上。
而益盛藥業的招股書也顯示，2008年-2010年，該公司的生脈注射液銷售收入分别為1.29億元、1.7億元和1.8億元元， 占公司同期主營業務收入的比例為41.43%、40.99%和35.06%。同一時期，該公司的清開靈注射液銷售額為2123.67萬元、4782.32萬元、1.12億元。
2009年，益盛藥業生脈注射液的市場占有率為24.77%。據此估算，這一市場的規模也在6億元之上。同一時期，生脈注射液市場中，還有江蘇蘇中藥業集團股份有限公司、山西太行藥業股份有限公司和雅安三九藥業有限公司等參與者。
而在清開靈注射液市場中，在2008年-2010年，除了益盛藥業，還有神威藥業、廣州白雲山明興制藥有限公司、山西太行藥業股份有限公司以及北京中醫藥大學藥廠等。其中，行業龍頭為神威藥業，該公司的清開靈注射液年銷售額為3.24 億元，占市場佔有率的53.7%。也就是，清開靈注射液擁有一個年銷售額在6億元水準的市場。
而如果從銷量方面來看，中藥注射劑産品的年銷售量也非常大，一年上億實在很常見。據目前已經退市的輔仁藥業在2019年度年報中曾披露，該公司當年一年銷售丹參注射液達到1.95億支。
而如果要看近期的銷售資料，今年前三季度，步長制藥的丹紅注射液實作營收18.59億元，占企業營收的18.65%。丹紅注射液的銷售額在2015年實作了40億元，而在2021年末，該産品醫保續約成功，并被解除了“限二級以上醫院使用”的條件。
同一時期，康緣藥業的熱毒甯注射液實作營收9.8億元，占公司總營業收入的28.04%（未經審計），該公司另一款獨家品種銀杏二萜内酯葡胺注射液實作營收5.96億元，占公司總營業收入的17.06%（未經審計）。
另外，今年前三季度，九芝堂疏血通注射液在的營業收入為4.88億元，占公司營收比例為20.59%。
在近些年，中藥注射液的發展也經曆了幾番起落。在目前成立工作組開展中藥注射劑研究評價工作之前，國家對中藥産品有過一輪明顯的使用調整。
例如，在2017版《國家醫保藥品目錄》首次對中藥注射液嚴格限制使用規範，26個中藥注射液品種限二級以上醫院使用，部分還附加病症限制。而在2019年，中藥注射液再度被“點名”。同一時期的《國家醫保藥品目錄》也對中藥注射液提出了更明确、更嚴格的要求，受到限制的品種繼續擴大，并将部分種類直接剔除，且要求二級以上醫療機構才能使用，同時規定隻能用在重症或特定病種上。
不過，在最新調整的《國家醫保藥品目錄》之中，中藥注射劑的醫保支付條件有所放寬。同時，中藥注射劑的集采也在持續進行。這也意味着，未來可能會有更多患者被開出中藥注射劑處方。是以，中藥注射劑急需進一步證明自身安全有效。