最傑出的實體學家之一的斯蒂芬·威廉·霍金想必大家都知道，以及曾經風靡全網的“冰桶挑戰”，它們都與一種罕見疾病有關，那就是漸凍症。
媒體的宣傳讓漸凍症成為了較為“知名”罕見病之一；2000年丹麥舉行的國際病友大會上正式确定6月21日為“世界漸凍人日”。但我們多數人對這種疾病的認知還不足。
什麼是漸凍症？漸凍症是“肌萎縮側索硬化症（簡稱ALS）”的通俗化叫法，該病一般以從四肢向中心進展，肢體肌肉逐漸消失，功能逐漸喪失，直至呼吸肌消失，呼吸功能喪失，患者最後往往因呼吸衰竭而死。
漸凍症一般不會損害一個人的智力推理、視覺、聽覺或味覺、嗅覺和觸覺，這意味着，患者在保持清醒的狀态意識到自己的情況在一步步惡化，感受自己的能力一點點退化。
漸凍症是一種罕見且嚴重的神經退行性疾病，會影響上下運動神經元，導緻彌漫性肌肉麻痹，治療選擇較少。病因學和發病機制在很大程度上仍不清楚，但一些環境、遺傳和分子因素被認為與疾病過程有關。
風險因素包括接觸有毒物質、生活方式、飲食習慣、職業、體重等。研究表明，一些食物和營養素，包括紅肉、鈉、谷氨酸等，都可能是漸凍症的危險因素。我們知道飲食習慣、生活方式等因素都與腸道菌群狀況息息相關。
新的研究确定了腸道菌群失調與神經退行性疾病（例如帕金森病、阿爾茨海默病、漸凍症）存在關聯。
在這些疾病中，神經發炎越來越被認為是疾病發作和進展的驅動因素。腸道細菌在維持和調節免疫系統中起着至關重要的作用，腸道微生物組成的變化可以通過影響神經免疫互相作用、突觸可塑性、髓鞘形成和骨骼肌功能來影響神經功能。
本文從漸凍症的症狀、風險因素、形成原因、胃腸道和代謝功能障礙、與腸道菌群的關聯和作用機理、可能的臨床相關性、診斷（與其他一些神經退行性疾病的差別），帶大家深入了解這一“特殊疾病”。文章的最後列舉了一些現有的關于漸凍症幹預方式的研究。
01
什麼是漸凍症？
漸凍症
肌萎縮側索硬化症 （ALS）
▪ 緻命的神經退行性疾病
▪ 運動神經元退化，停止向肌肉發送資訊
▪ 肌肉逐漸變弱、開始抽搐并萎縮
▪ 最終大腦失去啟動和控制運動的能力
▪ 症狀會随着時間的推移而惡化
▪ 晚期将背負巨大的心理壓力和經濟負擔
發病率
不同的國家有不同的ALS發病頻率。雖然這種疾病的世界平均發病率約為每100,000人每年1.9例。文獻報道一些西方國家的ALS發病率很高，例如瑞典和蘇格蘭，每100,000人每年有3.8例，相反，東方國家，如中國每10萬人年0.8例。
•中國漸凍症發病率相對較低
中國ALS患病率和發病率低于發達國家，并保持相對穩定的趨勢。
一項研究調查研究共調查了7個省的城鄉社群居民727,718人，其中城市居民占65.74%，農村居民占34.26%。
篩出肌萎縮側索硬化患者9名,得出中國7個省肌萎縮側索硬化總患病率為1.24/100,000。
•地區職業直接存在差異
不同省份患病率差别很大：
- 浙江省患病率最高為9.43/100,000
- 江蘇省、甘肅省、四川省和山東省的患病率為極低
按區域劃分：
- 東部地區（山東省、江蘇省和浙江省）患病率為3.75/100,000
- 中部地區（河南省和江西省）患病率為0.21/100,000
- 西部地區（甘肅和四川）患病率為0
按城鄉劃分：
- 農村居民肌萎縮側索硬化的患病率為2.01/100,000
- 城市居民為0.84/100,000
從職業分布看：
7人職業為農民，占77.78%。
多在中年後發病，9例患者平均患病時間為50.33±13.90歲。
•醫院漸凍症患者的性别占比：男性較多
在醫院調查的169名肌萎縮側索硬化患者中，117名男性，52名女性，男女性别比為2.25:1，在職業分布中，50.3%是農民，其中男性農民患者群體占比最高，共有63人，占所有醫院調查患者的37.28%。
患病高峰年齡為60～69歲，男性平均患病年齡為61.43±12.66歲，女性平均患病年齡為59.98±12.76歲，男性較女性晚1～2年。醫院調查中51.48%的患者沒有慢性病史。
結論
（1）在中國7省的人群抽樣調查中,肌萎縮側索硬化的總患病率略低于世界其他國家和地區,農村患病率高于城市,發病時間略早于國際報道,而生存時間略低于國際報道。家族性肌萎縮側索硬化患者較散發型發病時間早,生存時間長。
（2）人群調查和醫院調查一緻發現,篩查出的肌萎縮側索硬化患者中男性占比高于女性,農民患者所占比例最高,大多數患者不伴有其他慢性病。
症狀
早期發病
發病主要分三種情況：一是從上肢發病；二是從腿部發病；三是從口腔肌肉發病
約 80%的ALS病例 通常表現為手臂或腿部持續無力或痙攣。
✦上肢發病最常見
上肢發病最常見，占比最高，發病過程表現為：
- 首先是手部完成精細動作比較困難，如用鑰匙開門時，旋轉無力，會覺得開鎖困難；
- 逐漸出現拿筷子夾菜困難，特别是夾花生米這種需要精細動作完成的；
- 持續兩三個月後，慢慢出現手部小肌肉萎縮，虎口肌肉凹陷；
- 然後開始蔓延到擡胳膊困難，從一側肢體發展到另一側肢體，這是一個逐漸發展的過程。
✦下肢發病
從下肢起病，患者可能表現為一側肢體在走路時，腳背下垂，路面不平衡容易絆到，但沒有麻木和疼感，隻表現為走路越來越困難，下肢發病臨床相對少見。
✦口腔肌肉發病非常罕見
第三種是患者說話不利索，此種臨床最少見。疾病開始是說話不利索，感覺大舌頭，容易與腦卒中相混淆，但又有差別。腦卒中患者出現的說話不利索是突發的，漸凍症則是逐漸出現說話不利索，是一個漸進過程，接着會出現吞咽困難。
早期發病主要表現為以下的特征：
- 難以行走或進行正常的日常活動；
- 絆倒和跌倒；
- 腿、腳或腳踝虛弱；
- 手無力或笨拙；
- 口齒不清或吞咽困難；
- 手臂、肩膀和腿部肌肉的肉跳；
- 不恰當的哭、笑或打哈欠。
注：肉跳可能是漸凍症早期比較明顯的特征之一。
什麼是肉跳？
肌肉出現不能控制的顫動，就是我們通常說的“肉跳”，其實是一群肌肉細胞不規則的不随意的收縮所引起的，在醫學上稱為肌束顫動（束顫）， 肉跳可以僅發生在局部一小群肌肉，如眼皮跳動，也可以是較廣泛地面部、肢體、軀幹肌肉跳動。
肉跳也可分為兩種情況，一種是良性的，另一種可能是漸凍症導緻的。
良性“肉跳”常見的原因：運動、急性病毒感染、甲亢、手足抽搐、藥物使用、焦慮等，其中，長時間運動是最主要的原因。
上述的良性“肉跳”，當然不是“漸凍症”了，但是，如果肌肉的跳動伴有肌肉的無力、萎縮，就應該高度警惕，可能的疾病包括：運動神經元病（漸凍症）、周圍神經性病變及少數的肌肉疾病，患者要盡快到神經内科神經肌肉疾病亞專科就診！
發病共性
這三種發病情況都有一個共性，即感覺上沒有特别明顯的麻木和疼痛感。
注：上肢起病容易與頸椎病相混淆；下肢發病容易被懷疑成腰椎間盤突出；語言或吞咽困難發病時易與腦卒中相模糊。
中期
肌萎縮側索硬化的病情是逐漸發展的，每個人的疾病表現不同，發展的速度也會不同，一般至少需要1年，通常不會超過5年。
随着病情的發展到了中期，可能會出現運動無力、呼吸困難等症狀。
•吞咽困難
中期的肌萎縮側索硬化症患者，由于身體内的神經系統受到了損傷，會連帶咽喉周圍的神經也受到一定的損害。這種情況嚴重時會壓迫到患者的氣管，就會導緻患者出現吞咽困難的症狀。
•肌肉無力
這種症狀也是肌萎縮側索硬化症中期患者比較常見的一種症狀，這是由于患者的神經受到了損壞，導緻大面積的肌肉和肌張力出現了減退的情況。這種情況嚴重時會使肌肉出現無力的症狀，随着病情的發展，這種症狀會更加明顯，嚴重時會使患者喪失自理能力。
•呼吸受阻
當肌萎縮側索硬化症中期的患者病情嚴重時，就會使患者的腦幹神經元造成損害。一旦腦幹神經元系統遭到破壞，就會使患者出現呼吸受阻的情況，嚴重時還可能會喪失說話能力，隻能靠呼吸器來維持生命。
一小部分患者可出現運動系統以外的表現，如癡呆、感覺異常和膀胱直腸功能障礙等，少部分患者還可出現眼外肌運動障礙。
晚期
進入病程後期，除眼球活動外，全身各運動系統均受累，累及呼吸肌，出現呼吸困難、呼吸衰竭等。漸凍症晚期症狀有肌肉萎縮、四肢僵硬等，具體如下：
•肌肉萎縮
肌肉萎縮明顯，有肌無力、肌攣縮、四肢無力、不能動，有些患者出現舌肌萎縮、肌肉痙攣、病理反射陽性、腱反射亢進、吞咽困難、飲水嗆咳，需要呼吸機輔助治療；
•四肢僵硬
四肢僵硬：不能動彈，通過面部眼球活動來表達，稱為閉鎖狀态，需要置胃管支援對症治療，維持生命體征；
•體征紊亂
體征紊亂：呼吸、心跳、血壓波動紊亂，以及全身電解質紊亂、内環境失衡。
漸凍症還會導緻一些嚴重的并發症，例如營養不良、感染、壓瘡（褥瘡）、沮喪、焦慮等問題。
肌萎縮側索硬化（ALS）的患者可能因控制吞咽的肌肉損傷而出現營養不良和脫水。他們将食物、液體或唾液吸入肺部的風險也更高，這可能引起感染性肺炎。
注意
肌萎縮性側索硬化症通常不會影響大腦或導緻認知（思維）問題。然而，缺乏足夠的營養會導緻認知障礙，而這種疾病對身體造成的破壞性影響會導緻抑郁。
一些患有肌萎縮性側索硬化症的人在記憶和決策方面會存在問題，而另一些患者則會最終确診患有額颞葉癡呆症。
值得注意的是：
一些ALS 患者的胃腸道不适其實是早于神經系統症狀的。
02
漸凍症的風險因素
生理狀況
年 齡
盡管該病可在任何年齡發作，但症狀最常出現在 55 至 75 歲之間。
注：也有資料認為該病風險随着年齡增長而增長，最常見在40-65歲左右。
也有個别兒童漸凍症案例。
性 别
男性比女性更容易患肌萎縮側索硬化。然而，随着年齡的增長，在70歲之後，男女之間的差異消失了。
生理名額
➤ 代謝類疾病
糖尿病：
糖尿病 和 ALS 之間實際的臨床和病理生理學相關性尚不清楚，目前研究如下：
- 糖尿病對老年人 ALS 的發生具有保護作用，而對年輕受試者則相反。
- 預先存在的胰島素依賴型糖尿病與較高的 ALS 風險相關（OR 5.38，95% CI 1.87-15.51）
➤ 發炎
有幾條證據表明發炎是 ALS 的主要組成部分。通常，免疫細胞不會大量存在于中樞神經系統中。然而，肌萎縮側索硬化患者的神經系統中存在免疫細胞，這些細胞會引起神經發炎（中樞神經系統發炎，包括大腦）。
其他包括氧化應激、線粒體功能障礙、谷氨酸毒性等都與引起肌萎縮側索硬化或促進其進展有關。
這在後面章節會詳細闡述。
生活方式：抽煙
吸煙和煙草煙霧暴露可能通過發炎、氧化應激和香煙煙霧中存在的重金屬或其他化學物質引起的神經毒性增加 ALS 的幾率。
美國的一項大型前瞻性研究（414493名男性和572736名女性參與者；617名男性ALS死亡，539名女性ALS死亡）報告稱，甲醛暴露會增加ALS的風險，甲醛是香煙煙霧的一種成分。
身體創傷
頭部創傷或電燒傷都可能與ALS相關。
一項研究招募了n＝188名ALS患者，并從相同地區的普通人群中進行了2:1的對照。
頭部創傷與ALS風險增加相關（調整後的比值比[OR]1.60 95%置信區間[CI]1.04-2.45），對症狀發作前10年或更長時間發生的損傷影響更大（P=.037）。
報告嚴重電燒傷的患者ALS風險增加（調整後OR 2.86，95%CI 1.37-6.03），30歲後燒傷的比值比最高（OR 3.14），症狀發作前10年或更長時間燒傷的比值比值比（OR 3.09）.
繁重的勞動
一項早期的研究發現，繁重的勞動是一個危險因素，一項針對新英格蘭建築勞工的病例對照研究（109例，253例對照）發現患病幾率上升(OR = 2.9, 1.2–7.2).
注：具體關于身體活動在ALS病因中的作用的證據仍然沒有定論。
種 族
白種人和非西班牙裔最有可能患上這種疾病。
環境因素
研究人員正在研究環境因素的影響，例如接觸有毒或傳染性物質、病毒、飲食、抽煙、職業因素。
居住因素和化學品
ALS與許多化學品的接觸有關，大多數支援證據都涉及農藥、化肥、除草劑和殺蟲劑等農業化學品。
澳洲報告了179對病例對照的類似發現。經常園藝（非職業接觸）與ALS顯著相關（OR = 6.64，95%置信區間 = 1.61–27.4）。按性别分層後，僅在男性中顯示出顯著的相關性（OR = 4.90，95%置信區間 = 1.11–21.7).
對60歲以下的人來說，靠近工業的住宅和污水處理廠或農場之間的聯系也得到了證明。住在這些地方附近可能會接觸到各種空氣、水和土壤污染物。
最近，一項對66對年齡、種族和性别比對的病例和對照進行的研究發現，職業接觸殺蟲劑與ALS之間的顯著關聯（OR = 6.50，95%置信區間 = 1.78–23.77）.
重金屬
重金屬（鉛、汞、镉等），尤其是鉛，可能在ALS的發病和進展中發揮多種作用。
接觸到鉛或其他物質可能的場所或職業：
從事機械、繪畫或建築工作與ALS有關，其他職業包括農業、漁業、伐木和狩獵也可能與ALS有關。
在許多病例對照研究中，鉛暴露與ALS有關。在新英格蘭（109例和256例對照），血鉛和骨鉛水準升高與ALS發病率增加相關（OR = 1.9，95%置信區間 = 1.4–2.6）.
在波士頓（95例和106例對照），自我報告的鉛暴露與ALS相關（p = 0.02).
此外，還研究了其他金屬，特别是汞和镉，但結果也不一緻。重金屬暴露（鉛和汞）的複合測量與ALS風險增加顯著相關（OR = 3.65). 雖然鉛暴露與ALS相關，但尚未顯示汞、镉或其他金屬的關聯和因果機制。
在一項小型日本研究（21例，36例對照）中，ALS患者晚期血漿和血細胞中的汞和硒水準顯著低于對照組，這是由于他們的殘疾，包括食用液體飲食。
在意大利進行的一項非常小的研究（9例）顯示，患者的血镉水準明顯高于對照組（排除了功能受損最嚴重的晚期患者）。
注：将不同金屬的暴露分組在一起可能會導緻暴露分類錯誤和檢測關聯的能力下降，這是目前和早期研究的局限性。
灰塵/纖維/煙霧
幾項研究間接表明ALS職業性接觸顆粒物。在某些職業環境中發現的空氣塵埃、煙霧和纖維可能是空氣中顆粒物的重要暴露。在許多研究中，已經對顆粒物暴露與神經系統結果進行了檢查，并在幾種職業環境中與ALS相關。
注：被調查的職業環境(獸醫、美發師、分級和分揀師)可能會增加溶劑、金屬和可能的其他媒體的共暴露。沒有研究直接評估暴露在環境中的顆粒物與漸凍症之間的關系。
輻射/電磁場
輻射已被認為是ALS的潛在危險因素，因為脊髓神經根病表現可能由長潛伏期的電損傷引起。
此前有三項研究報告了輻射或電磁場暴露之間的關聯；有必要對此類風險進行進一步調查。
電氣相關職業(OR = 1.3, 95% CI = 1.1-1.6)，以及暴露于電磁場（OR = 2.3，95%置信區間 = 1.29–4.09）與ALS相關。
在美國五家大型電力公司（139905名男性）的隊列死亡率研究中，ALS的死亡率與電磁場暴露工作的時間有關（RR = 2.0，95%置信區間 = 1.0–9.8) .
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注意
由于以上部分實驗樣本量較小，再加上可能存在其他因素幹擾，是以，應當謹慎關聯。
遺傳因素
大多數ALS病例都被認為是偶發性的。這意味着該病似乎是随機發生的，沒有明确相關的危險因素，也沒有該病的家族史。盡管散發性ALS患者的家庭成員患此病的風險增加，但總體風險很低，大多數人不會患ALS。
家族性（遺傳性）ALS
大約5%到10%的ALS病例是家族性的，這意味着一個人從父母那裡遺傳了這種疾病。ALS的家族形式通常隻需要父母一方攜帶緻病基因。十幾個基因的突變被發現會導緻家族性ALS，例如C9ORF72、SOD1、SPTLC1、FUS、TARDBP、TDP-43、OPTN、TBK1等基因。
關于基因突變的作用機理将在下一章節詳解。
03
漸凍症的發病機理
ALS 的病理生理過程是多因素的，反映了遺傳和環境因素之間複雜的互相作用。
本章節從以下幾大方面來具體闡述漸凍症的發病機理：
- 基因突變
- 神經發炎
- 從外周免疫系統到中樞神經系統的串擾
基 因 突 變
截止目前，有幾十個基因與肌萎縮側索硬化有關，這些基因的突變約占所有家族性病例的三分之二。
1993 年至 2016 年間 ALS 的遺傳圖譜
doi:10.1016/S1474-4422(17)30401-5
家族性肌萎縮側索硬化病例約占所有肌萎縮側索硬化病例的 10%。在這 10% 中，大約 70% 可以用遺傳學來解釋。
SOD1 ：涉及運動神經元、神經膠質細胞和骨骼肌細胞
ALS家族病例與Cu/Zn超氧化物歧化酶（SOD1）的突變有關，這是一種保護細胞免受超氧化物自由基有害影響的關鍵抗氧化酶，表明SOD1功能的改變和/或異常的SOD1聚集對促進ALS發病有很大影響。
SOD1代謝的改變影響許多細胞功能，涉及不同的細胞類型（即運動神經元、神經膠質細胞和骨骼肌細胞），這些細胞類型可能互相作用以産生病理表型。
doi.org/10.3390/antiox11040614
在家族性肌萎縮側索硬化症（FALS）和散發性肌萎縮側索硬化症（SALS）中均發現了銅/鋅超氧化物歧化酶-1（SOD1）基因，但在中國肌萎縮側索硬化患者中研究較少，且大樣本研究較少。
四川大學華西醫院神經内科的 499 名 ALS 患者(487 名 SALS 和 12 名 FALS)，并SOD1突變頻率在SALS中為1.03%(5/487)，在來自中國西南地區的FALS中為25%(3/12)。
OPTN ：通過功能喪失突變引起ALS
OPTN是唯一已知的被認為通過功能喪失突變引起經典 ALS 的基因。
OPTN通常抑制 NF-κB 活性，這是先天免疫反應的一個關鍵組成部分，并且在其缺失或突變形式下，NF-κB 易位至細胞核并促進大量促炎基因的表達，進而增強小膠質細胞介導的神經發炎。
注：OPTN是否直接影響 NF-κB 是一個有争議的話題；然而，大多數研究都認為突變型OPTN與 NF-κB 通路失調有關，進而促進促炎反應。
TBK1 ：參與多種 ALS 相關通路，如自噬和神經發炎
TBK1的突變與肌萎縮側索硬化有關。TBK1 蛋白結合并磷酸化許多蛋白質，包括 OPTN 和 sequestosome-1/p62，并調節先天免疫和自噬。
TBK1 屬于參與先天免疫信号通路的 IKK 激酶家族；具體而言，TBK1 是 1 型幹擾素的誘導劑。TBK1 在自噬和線粒體自噬中也起着重要作用。
TBK1 的突變可能導緻自噬受損，自噬缺陷可能導緻運動神經元中蛋白質聚集體、自噬體和受損線粒體的積累。神經元損傷可能觸發神經元周圍細胞的先天反應，導緻神經發炎，引發ALS。
在大約 1% 的家族性 ALS 患者和大約 1% 的散發性 ALS 患者中發現了TBK1突變。
TNIP1 ：發炎信号傳導的關鍵抑制因子
根據一項針對中國、歐洲和澳洲人群的大型全基因組關聯研究，TNIP1的突變與肌萎縮側索硬化有關。
TNIP1 在功能上與 OPTN 相關，并抑制 NF-κB 活化和惡性良性腫瘤壞死因子 (TNF) 誘導的 NF-κB 依賴性基因表達。TNIP1 功能障礙或缺陷可能使健康細胞容易對其他無害的 TLR 配體暴露産生發炎反應。TNIP1還與幾種免疫疾病有關，包括狼瘡和牛皮癬。
SQSTM1 ：損害聚集蛋白降解和自噬引起ALS
在 ALS 患者中發現了幾種新的 SQSTM1突變。
SQSTM1基因編碼 p62，一種調節自噬和氧化應激的主要病理蛋白（下圖）。
自噬和炎性體通路在肌萎縮側索硬化中的互相作用
doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30394-6
SQSTM1中的突變會改變 p62 的功能，并通過損害聚集蛋白降解和自噬來促進 ALS 的病理生理學。
VCP ： VCP突變會影響肌肉、骨骼和大腦
VCP基因的突變與家族性和散發性肌萎縮側索硬化有關。
VCP 是自噬和泛素化-蛋白酶體途徑（另一種降解和處理受損、錯誤折疊和過量蛋白質的細胞機制）的重要組成部分。VCP中的突變會損害整體蛋白質降解并導緻 TDP-43 沉積，進而導緻包涵體肌病、Paget 病、額颞葉癡呆或 ALS. VCP突變是 1%-2% 的家族性ALS 病例的原因。
CX3CR1 ：突變會損害小膠質細胞的神經保護反應
CX3CR1 是小膠質細胞上的一種特異性受體，可與 fractalkine（一種從運動神經元釋放的蛋白質）結合，進而促進神經保護反應。受體 CX3CR1 的突變會損害 fractalkine 結合并導緻 ALS 患者的生存時間縮短，但不會增加患病風險。
CX3CL1/CX3CR1 通訊系統具有抗炎和神經保護作用，在維持自噬活性中起重要作用。
然而，CX3CR1是一種 ALS 疾病修飾基因；CX3CR1的多态性會損害先天免疫小膠質細胞的神經保護反應，為其在 ALS 疾病發病機制中對神經發炎的作用提供證據。
這些突變基因提供了免疫系統誘導的發炎機制參與 ALS 發病機制的直接證據。此外，這些突變基因表明自噬抑制了 NLRP3 發炎小體的激活，并且這些免疫相關基因的突變阻止了發炎小體介導的激活的生理抑制，是以激活了發炎通路（IL-1β 和 IL-18 ) 并有助于 ALS 發病機制。
TARDBP ：突變對細胞造成損害
ARDBP的突變與 ALS 和額颞葉癡呆的家族病例有關。
TARDBP基因提供了建構一種稱為TDP-43的蛋白質的指令，這種蛋白質通常位于細胞核中，并參與蛋白質生産的各個步驟。TARDBP基因突變導緻TDP-43蛋白在細胞核外形成聚集體（團塊），對細胞造成損害。
約97%的ALS患者中發現了TDP-43聚集體，包括TARDBP基因沒有突變的人。
C9orf72 ：與神經變性、發炎、免疫互相作用有關
多項研究探索了C9orf72介導的疾病的緻病機制。C9ORF72 與神經變性、發炎和我們與環境的免疫互相作用的調節有關。
C9orf72 突變難以發現的原因之一是該突變位于C9orf72 基因的一個内含子中。
在 ALS 患者的C9orf72中記錄了小膠質細胞發炎活動的顯着增加，并且與更快的疾病進展相關。
注：激活的小膠質細胞是 ALS/FTD 病理學的普遍特征，C9orf72在骨髓細胞中具有重要作用。
三種主要的疾病機制：C9orf72蛋白的功能喪失和C9orf73重複RNA或由重複相關的非ATG翻譯産生的二肽重複蛋白的功能毒性增加。
注：NEK1 和 C21orf2 互相作用，參與微管組裝、DNA 損傷反應和修複以及線粒體功能。
MATR3 ：突變與神經肌肉功能退化相關
MATR3 是一種 RNA 和 DNA 結合蛋白，可與TDP-43 互相作用，TDP-43 是一種與ALS和額颞葉癡呆相關的疾病蛋白。
在具有MATR3突變的 ALS 患者中，上運動神經元和下運動神經元受到影響，生存期為 2-12 年。
過表達MATR3 蛋白的轉基因小鼠出現後肢麻痹和肌肉萎縮，表明神經肌肉功能對 MATR3 水準敏感。
2014 年，MATR3 的四個突變（p.S85C、p.F115C、p.P154S 和 p.T622A）通過外顯子組測序在四個單獨患有 ALS 或同時患有 ALS 和癡呆症的歐洲血統家族中被鑒定出來。自 2014 年以來，已描述了 11 種其他變異，主要發生在散發性 ALS 患者中。
CCNF ：突變導緻異常的蛋白停滞
CCNF是Skp1-cullin-F-box E3泛素連接配接酶複合物的底物識别成分，該複合物負責用泛素标記蛋白質，并通過泛素蛋白酶系統标記其降解。
CCNF的突變可能導緻異常的蛋白停滞，而TDP43蛋白病可能會加劇這種情況。是以，提高蛋白質清除率或減少泛素化的療法可能是可行的治療方法。
其他相對較為罕見的突變基因還包括：
CCHHD10、TUBA4A等。
與肌萎縮側索硬化相關的基因之間的互相作用
10.1016/S1474-4422(17)30401-5
外圈是核型表意文字，顯示24條染色體（22條常染色體，X染色體，Y染色體）；内圈顯示每個基因的位置。基因之間的聯系代表蛋白質或基因水準的互相作用。互動資料是從互動資料集的生物通用存儲庫中獲得的。黑線表示細胞遺傳學條帶模式。與基因或互相作用有關的生物過程用顔色表示。
神 經 炎 症
越來越多的證據表明整個 ALS 的免疫系統都存在異常。免疫細胞被激活并導緻 ALS 周圍和中樞神經系統中的慢性促炎微環境。
ALS的促發炎是全身性的，外周免疫系統（PIS）和中樞免疫系統（CIS）之間存在串擾。迄今為止，串擾還沒有得到很好的定義。
随着對 ALS 的深入了解，研究人員已經意識到這兩個系統持續互動和交流的重要性。CNS駐留免疫細胞和外周免疫細胞通過免疫分子互相作用。
功能失調的中樞神經系統屏障，包括血腦屏障和血脊髓屏障（BSCB），為“串擾”打開了大門，也受到發炎環境的調節。是以，慢性全身發炎導緻MN死亡、運動神經元軸突受損和神經肌肉接頭功能障礙。
PNS和CNS之間的免疫串擾示意圖
doi: 10.3389/fnagi.2022.890958
雙頭箭頭表示兩個細胞的通信。藍色單箭頭表示細胞釋放發炎媒體并影響其目标。橙色、綠色和紫色箭頭分别表示外周細胞浸潤到中樞神經系統。
在中樞神經系統中，常駐免疫細胞小膠質細胞被激活并通過釋放促炎或抗炎物質（例如細胞因子）并與浸潤的外周免疫細胞互相作用來介導神經發炎；星形膠質細胞控制小膠質細胞的活化、遷移和增殖。
在 PNS 中，常駐免疫細胞（包括 T 淋巴細胞、肥大細胞和單核細胞）被激活并沿外周運動神經和神經肌肉接頭浸潤。同時，它們滲入由小膠質細胞衍生的發炎媒體觸發的中樞神經系統。
此外，CNS 屏障功能障礙，包括血腦屏障和血脊髓屏障 (BSCB)，有助于外周免疫細胞浸潤并加速有害互相作用。是以，跨越兩個系統的發炎反應會導緻運動神經元 (MN) 死亡、MN 軸突損傷和神經肌肉接頭功能障礙。
ALS中的中樞神經系統普遍存在發炎
神經膠質細胞，包括小膠質細胞和星形膠質細胞，觸發神經發炎反應，與浸潤的外周免疫細胞互相作用，最終誘導或加速 ALS 中樞神經系統的神經元死亡。
小膠質細胞 是中樞神經系統的常駐先天免疫細胞，通過釋放包括細胞因子和趨化因子在内的免疫分子來介導神經發炎。小膠質細胞激活是異質的，取決于病理損傷的性質。
越來越多的研究證明，小膠質細胞在疾病發作時表現出抗炎表型并保護運動神經元，而終末期小膠質細胞轉變為促炎表型并加重 ALS 中運動神經元的神經變性。
活化的小膠質細胞通過分泌活性氧和促炎細胞因子（包括 IL-1β、IL-6 和 TNFα）促進細胞毒性。
星形膠質細胞 是大腦中最常見的膠質細胞，維持中樞神經系統屏障，分泌神經營養和神經保護因子，調節神經遞質攝取和循環，促進神經發生。研究已經确定星形膠質細胞作為免疫調節劑的作用，因為它們可以控制小膠質細胞的激活、遷移和增殖。
- 在疾病的早期階段，星形膠質細胞提供神經保護功能。
- 随着疾病的進展，激活的星形膠質細胞（通過小膠質細胞過程激活或獨立地通過運動神經元釋放化合物激活）加入激活的小膠質細胞并釋放促炎細胞因子，促進神經毒性環境，進而導緻運動神經元的死亡。
是以，星形膠質細胞和小膠質細胞釋放的炎性細胞因子可能促進谷氨酸興奮性毒性，進而将神經發炎和興奮性毒性細胞死亡聯系起來。
當達到臨界門檻值時，反應性星形膠質細胞和小膠質細胞可能引發不可逆的病理過程，随後導緻 ALS 患者運動神經元的非細胞自主死亡。
在大腦和其他神經組織中，細胞因子在神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞之間進行交流。
ALS 中主要病理生理事件的示意圖
發炎通路失調不僅存在于 10% 的具有陽性家族史的 ALS 患者中，而且存在于 90% 的散發性 ALS 患者中。
散發性 ALS 患者的 CNS 反應性小膠質細胞和星形膠質細胞發炎也有所增加，并激活了浸潤 CNS 的外周單核細胞和淋巴細胞。在散發性 ALS 患者中引發這種免疫失調的原因尚不清楚。發炎細胞因子 IL-6 由轉基因 mSOD1 小鼠和 ALS 患者中活化的巨噬細胞和小膠質細胞分泌。
ALS 外周的免疫激活
ALS 中存在外周免疫異常。一般來說，慢性外周免疫反應在 ALS 中是促炎性的。淋巴細胞、單核細胞（包括巨噬細胞）、中性粒細胞、自然殺傷 (NK) 細胞和肥大細胞 (MC) 是外周常駐免疫細胞。發現 ALS 患者血液中的總白細胞計數升高。
在外周血中大多數研究表明，神經保護性 CD4 T 淋巴細胞水準降低，而 ALS 患者的 CD4 T 淋巴細胞亞群，調節性 T 細胞 (Tregs) 減少和功能障礙。在 ALS 中，外周血中細胞毒性 CD8 T 淋巴細胞的數量存在争議。NK T 淋巴細胞被認為對 ALS 有害，并且在 ALS 患者的外周血中增加。
B 淋巴細胞僅在 ALS 中被讨論，研究表明它們在 ALS 的發病機制中起補充作用。據報道，單核細胞比例發生了變化，ALS 患者的循環單核細胞優先分化為促炎表型。外周血中的中性粒細胞數量增加，并顯示與疾病進展顯着相關。
NK 細胞是先天免疫細胞并介導細胞毒性。ALS 患者血液中的 NK 細胞水準升高，可能具有緻病性。
在 ALS 小鼠中顯示循環肥大細胞數量增加，而在 ALS 患者中缺乏證據。
遠端軸索病變是 ALS 公認的病理特征 。在 ALS 中觀察到活化的肥大細胞、巨噬細胞和中性粒細胞沿着坐骨神經和骨骼肌中退化的運動軸突募集。
外周免疫細胞也可滲入中樞神經系統，對運動神經元和神經膠質細胞産生影響，下文将對此進行讨論。外周免疫細胞在其預後作用方面的讨論越來越多。在這方面，随着技術和認識的發展，研究人員已經轉向探索特定人群或單個骨髓亞群來對患者進行分類或監測。
ALS中樞神經系統屏障的改變
CNS 屏障由一層内皮細胞形成，由内皮間緊密連接配接 (TJ)、粘附蛋白和細胞質連接配接。稱為基底層 (BL) 的基底膜被周細胞和星形膠質細胞末端包裹，支援内皮細胞和相關的周細胞。
它們構成了 CNS 的實體屏障，而 CNS 的生化屏障是由各種運輸系統賦予的。
在 ALS 患者和小鼠的早期觀察到腦屏障的改變，表明損傷可能有助于發病機制。
這些變化總結如下：
- 實體屏障完整性的破壞
- 生化屏障的功能調節
- 免疫反應中屏障細胞分泌神經免疫相關物質
CNS 障礙是中樞免疫系統和外周免疫系統之間基于體液的交流的中心點。更好地了解 CNS 屏障的完整性或功能是如何改變的，可能會提供終止 ALS 中有害串擾的方法。
★ 血腦屏障和血脊髓屏障：維持CNS穩态
血腦屏障和血脊髓屏障 (BSCB) 是基于毛細血管的屏障，分别将大腦和脊髓組織與外周血液循環分開。這兩個屏障在形态上相似，因為它們都位于無孔毛細血管内皮細胞内，毛細血管内皮細胞通過緊密連接配接和粘附分子密封在一起。
雖然 BSCB 具有比血腦屏障更高的連接配接滲透性，但這兩個屏障嚴格調節營養物質、内源性化學物質、代謝物和異生素進出中樞神經系統 (CNS) 的細胞旁和跨細胞交換。 是以，它們在維持 CNS 微環境的穩态方面發揮着重要作用，這對于正常的神經元功能至關重要。
此外，這兩種屏障都高度表達各種外源性外排傳輸泵，這些泵是 ATP 結合盒 (ABC) 轉運蛋白超家族的成員。
★ 轉運蛋白在兩個屏障的表達水準的變化，改變大腦和脊髓組織中的藥物濃度
P-糖蛋白 (P-gp)、乳腺癌耐藥蛋白 (BCRP) 和多藥耐藥相關蛋白 2 (MRP2) 等多種外源性轉運蛋白的管腔毛細管表達，是向大腦和脊髓輸送藥物的主要障礙臍帶，因為它們的集中外排活性将藥物從屏障内皮質膜或胞質溶膠隔室泵回血液以進行後續清除。
注：P-gp：P-糖蛋白是一個比較常見的保護細胞免受外來有害分子入侵的分子泵，它位于細胞膜上，不停的“搜查”着外來的疏水分子，就如同一個守護細胞的“保安”。
這些轉運蛋白在兩個屏障的表達水準的變化可以改變大腦和脊髓組織中的藥物濃度。是以，了解血腦屏障和 BSCB 的轉運蛋白活動對于更準确地預測 CNS 中的藥物藥代動力學和藥效學至關重要。
★ 利魯唑在 CNS 中的全部治療功效受這些轉運蛋白的限制
在一些 ALS 患者的 CNS 屏障處誘導 P-gp 是可能的，并且可能解釋了确定有效的 ALS 藥物治療的困難。此外，目前 FDA 準許的唯一用于 ALS 管理的藥物利魯唑被建議作為 P-gp 和BCRP底物。
由于利魯唑是兩種 ABC 異源外排轉運蛋白 P-gp 和 BCRP 的底物，利魯唑在 CNS 中的全部治療功效可能會受到血腦屏障和 BSCB 上的這些外排轉運蛋白的限制。
最近在體内使用 ALS 小鼠模型的研究表明，在疾病進展的晚期，P-gp 和 BCRP 轉運活性和表達在 CNS 屏障中被誘導。這些誘導可能會進一步限制利魯唑在中樞神經系統中的治療功效。
ALS 誘導的 P-gp 上調可進一步限制利魯唑穿過 CNS 屏障的滲透性，并降低其在神經元靶位點的濃度，進而降低其治療效果。在這種情況下，應在預期在 CNS 屏障處誘導 P-gp 的患者的整個 ALS 進展過程中，研究作為 P-gp 底物的 CNS 藥物療法的劑量或治療視窗的适當調整。
總之，防止 P-gp 誘導或底物互相作用的藥理學幹預可用于提高在 CNS 屏障處顯示 P-gp 誘導的 CNS 疾病（例如 ALS）的治療效果。
★ ALS 實體屏障完整性的破壞
多項研究發現 ALS 患者 CNS 屏障的超微結構發生改變，包括微血管内皮細胞腫脹和細胞質空泡化、周細胞覆寫率降低以及 ALS 患者脊髓中星形膠質細胞末端足突與内皮細胞的分離。
在腦幹、頸椎和腰椎脊髓中也觀察到超微結構改變，但在 ALS 小鼠的運動皮層中沒有觀察到。已注意到這些改變發生在疾病的早期階段，并随着疾病的進展而惡化。
TJ 由多種蛋白質形成，例如 zonula occludens-1 (ZO-1) 和 occludin，并阻止溶質的細胞旁運動。在 ALS 患者和小鼠的脊髓中觀察到 TJ 和粘附蛋白（如 ZO-1 和 occludin）的表達顯着降低。盡管粘附蛋白發生了變化，但在電鏡下發現 ALS 患者死後脊髓中 TJ 的形态結構儲存完好。盡管保留了 TJ 的形态結構，但 CNS 中内源性蛋白質的檢測表明 CNS 屏障的細胞旁通透性和滲漏性增加。
ALS 患者和小鼠中均觀察到基底層（ BL ）增厚：
内皮細胞的脫離使 BL 暴露于 BL 内的血漿蛋白、纖維蛋白和膠原蛋白 IV，然後積累，導緻 BL 增厚。由于在 ALS 小鼠的早期階段檢測到 BL 異常，這些發現表明它可能作為補償機制或修複過程發生。
基于這些發現，超微結構異常和 TJs 粘附蛋白表達減少可能導緻連接配接完整性受損和細胞旁通透性增加，進而允許外周物質和細胞進入中樞神經系統。是以，它促進了外周免疫系統 和 中樞免疫系統 的交流，并加速了全身性發炎反應。
★ 生化中樞神經系統屏障的功能調節
生化中樞神經系統屏障由各種運輸系統賦予，例如 ATP 結合盒 (ABC) 蛋白。它們可以有效地從内皮細胞中排除各種内源性和外源性毒素，以維持細胞穩态。研究最深入的 ABC 蛋白 P-糖蛋白 (P-gp) 是在 CNS 屏障上表達的脂溶性小分子的主要外排轉運蛋白。
P-gp 的表達和活性在 ALS 患者和小鼠中均上調。 惡性良性腫瘤壞死因子 α (TNF-α) 和生長因子-β 1(TGF-β1) 顯示可上調小鼠和大鼠中 P-gp 的表達和活性。 由于 ALS 患者和小鼠體内 TNF-α 和 TGF-β1 水準升高，它們與 P-gp 的過度表達有關。
此外，星形膠質細胞也被懷疑是依賴于 ALS 基因型的 ALS 中 P-gp 表達增加的原因。例如，共培養的 ALS 相關突變體 SOD1 星形膠質細胞通過分泌 TNF-α、趨化因子和活性氧 (ROS) 等可溶性因子影響附近内皮細胞中的 P-gp。
同時，ALS 相關突變體 C9orf72 星形膠質細胞已被證明對内皮 P-gp 表達沒有影響。此外，另一種外排轉運蛋白乳腺癌耐藥蛋白 (BRCP) 的表達在 ALS 患者和小鼠中上調。
一般來說，CNS 屏障中 P-gp 和 BRCP 豐度和活性的增加表明生化 CNS 屏障界面功能的調節，這可能最終影響 ALS 的發展。
屏障細胞分泌神經免疫相關物質
屏障細胞，包括内皮細胞、周細胞和星形膠質細胞，分泌神經免疫相關物質以響應外周或中樞免疫細胞的免疫刺激。腦内皮細胞 (BEC) 可以組成型分泌白細胞介素 6 (IL-6)、前列腺素和一氧化氮以響應不同的刺激。
由于 ALS 中周細胞數量減少，其發炎介導作用也可能導緻 ALS 病理。與其他屏障細胞相比，周細胞對 TNF-α 最敏感，可以釋放 IL-6 和巨噬細胞發炎蛋白-1α（MIP-1α，也稱為 CCL3）作為反應。
發炎反應性周細胞通過釋放 IL-8 和基質金屬蛋白酶 9 支援中性粒細胞遷移，進而導緻神經發炎的後續發展。
星形膠質細胞在 ALS 的免疫反應中被激活。
一方面，星形膠質細胞通過多種發炎因子控制小膠質細胞的激活、遷移和增殖，并分泌介導單核細胞遷移的 MCP-1 等蛋白質，進而放大 CNS 中的神經發炎。
另一方面，屏障上反應性星形膠質細胞釋放的一氧化氮、血管内皮生長因子（VEGF）、膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）和MM-9等生化物質調節TJ蛋白的表達和增殖内皮細胞，進而影響 CNS 屏障的完整性和滲透性。
是以，屏障細胞不僅可以将資訊從一側傳遞到另一側（如 外周免疫系統 到 中樞神經系統），還參與介導發炎微環境。
串擾促成了全身發炎環境
在 ALS 中，受損的運動神經元與膠質細胞互相作用，它們釋放一定水準的細胞因子和趨化因子，随後募集先天性和适應性免疫細胞浸潤 CNS 以促進發炎。
促炎信号從中樞免疫系統傳播到 外周免疫系統，從外周免疫系統傳播到中樞免疫系統，進而促成了 ALS 的全身發炎環境。
ALS中的細胞因子和趨化因子
許多細胞因子和趨化因子，例如 IL-1、IL-6、TNF 和 CC 趨化因子配體 2 (CCL2)，已被證明可以穿過 中樞神經系統屏障，而這些屏障介導它們的運輸、滲透和攝取。
一方面，由于免疫細胞的激活，ALS中細胞因子和趨化因子的水準發生顯着變化（見表）
另一方面，促炎媒體水準升高會增加 CNS 屏障的通透性，直接作用于它們的受體以改變駐留細胞的功能，誘導免疫細胞運輸，并加劇屏障破壞和神經發炎。
細胞因子和趨化因子在 ALS 中的主要作用
doi: 10.3389/fnagi.2022.890958
周圍免疫細胞的中樞神經系統浸潤
越來越多的證據表明，許多外周血白細胞首先在外周免疫系統中被激活，然後在 ALS 中遷移到中樞免疫系統。
白細胞向中樞神經系統運輸的調節是多方面的，取決于白細胞的激活狀态、内皮界面的 TJ 複合物以及 中樞神經系統和 PNS 中的發炎微環境。
由于外周白細胞可以很容易地監測，并且鞘内或腦室内與多種風險相關，是以在 ALS 治療中靶向外周白細胞可能是可行的。是以，需要更好地了解外周免疫細胞如何滲入中樞神經系統。
★ T 淋巴細胞
ALS 中 T 淋巴細胞的浸潤是衆所周知的。趨化因子和趨化因子受體對于實質浸潤至關重要。慢性發炎環境誘導内皮細胞表面白細胞粘附的上調，内皮細胞與 T 淋巴細胞上表達的 CD6 結合，使其進入腦實質。此外，T 淋巴細胞衍生的 TNF-α 和 IL-17 誘導免疫細胞和運動神經元分泌 MM-9，促進 T 淋巴細胞浸潤到 CNS。
大量證據強調了 T 細胞亞群之間的差異及其在 ALS 中進入 CNS 的特定機制。例如，内皮細胞分泌 CXCL9、CXCL10、CXCL11、CCL19、CCL21 和 MCP-1 等趨化因子，通過 CNS 屏障募集 CD4 + T 細胞。對神經發炎具有抑制作用的 Treg 細胞被激活并通過CCL5/CCR5 和 CCL6/CCR6 機制募集到 CNS，以抑制疾病早期小膠質細胞的激活。
CD8 + T 細胞顯示出強烈的浸潤，并通過在活化的小膠質細胞和受損的運動神經元中表達的 MHC-I誘導運動神經元死亡。
★ 肥大細胞
先前研究的結果表明，肥大細胞在 PNS 的早期退化中發揮作用，并對神經元損傷産生連鎖反應。後來的研究證明了肥大細胞在 ALS 患者脊髓中的浸潤。MC 上受體的表達受激活的小膠質細胞釋放的 IL-6、CCL5 和 TNF-α 的影響，進而調節肥大細胞激活和 CNS 募集。
此外，肥大細胞可以向 TJs 和細胞外基質成分釋放蛋白酶，進而影響血腦屏障的通透性和完整性，導緻 肥大細胞侵入 CNS。
★ 單核細胞
外周單核細胞可以很容易地取樣。越來越多的證據表明，浸潤性單核細胞來源的巨噬細胞是中樞神經系統小膠質細胞的同系物，并通過 ALS 中受損的血腦屏障進入中樞神經系統。人血單核細胞在體外很容易獲得并且很容易分化成巨噬細胞。
有限數量的活化外周單核細胞浸潤中樞神經系統， 并影響 ALS 中的神經發炎。先前的研究表明 ALS 中單核細胞的比例發生了變化。在快速進展的 ALS 患者中，外周循環中的單核細胞通常處于促炎狀态。最近，外周單核細胞已被證明可以浸潤 CNS，這與 ALS 中運動神經元存活率的提高有關，但浸潤可能是有限的。
此外，單核細胞衍生的巨噬細胞在 ALS 中被激活。激活的巨噬細胞通過在疾病期間錯誤折疊蛋白質清除來發揮神經保護功能。巨噬細胞也顯示出對中樞神經系統的有限浸潤。
中樞神經系統中單核細胞的積累是由于浸潤細胞的增殖，而不是積累的循環單核細胞的浸潤。
★ Treg 細胞
Treg 是免疫耐受的細胞媒體，具有抑制各種類型免疫反應的能力。Tregs 的主動抑制在控制自身抗原反應性 T 淋巴細胞和誘導體内外周耐受中起着關鍵作用。
Tregs 可防止激活的 Tresps 的激活和效應功能。
在從患有快速進展的 ALS 患者分離出的血液白細胞中，Tregs 的數量及其 FOXP3 蛋白表達均減少，并且這些水準與疾病進展率呈負相關。
FOXP3、TGF-β、IL-4 和 GATA-3（一種 Th2 轉錄因子）的 mRNA 水準在快速進展的患者中降低，并與進展率呈負相關；FOXP3 和 GATA3 都是進展率的準确名額。
在緩慢和快速進展的患者之間沒有發現 IL-10、TBX21（Th1 轉錄因子）或 IFN-γ 表達的差異。
在表觀遺傳學上，Treg 特異性去甲基化區域的甲基化百分比在 ALS Treg 中更高。在體外擴增後，ALS Tregs 恢複了對對照 Tregs 水準的抑制能力，這表明擴增的 Tregs 的自體被動轉移可能提供一種新的細胞療法來減緩疾病進展。
★ 其他免疫細胞：中性粒細胞、自然殺傷細胞
很少有研究讨論中性粒細胞和 NK 細胞在神經免疫串擾中的作用。然而，考慮到外周血中中性粒細胞和 NK 細胞數量的增加與疾病進展之間存在顯着相關性，以及它們在先天免疫反應中的作用, 它被認為以複雜的方式影響中樞神經系統的神經發炎。
例如，終末期 ALS 小鼠在脊髓中顯示出高 NK 細胞頻率。
NK 細胞衍生的 IFN-γ 誘導小膠質細胞向發炎表型發展，調節 CCL2 的釋放，CCL2 是一種趨化因子，可調節來自運動神經元的 CNS 浸潤，并損害 Treg 細胞遷移。
小 結
上文充分讨論了涉及中樞免疫細胞和外周免疫細胞、中樞神經系統屏障、細胞因子和趨化因子的串擾。所有這些元素的功能障礙導緻運動神經元的非纖維素性死亡。這些交流在ALS的全身發炎環境中起着重要作用。
中樞神經系統屏障在串擾中起着至關重要的作用。值得注意的是，神經發炎的影響是雙重的，因為它在疾病期間發揮神經毒性或神經保護作用。
使免疫串擾和穩态正常化而不是抑制發炎，可能為今後的研究提供潛在的治療目标和方向。
04
漸凍症患者的腸道菌群變化
與健康人相比，肌萎縮側索硬化症(ALS) 患者的腸道微生物組發生了變化，其中包括潛在保護性菌群和其他具有促炎的菌群失衡。
最初進行的研究的特點是小規模和精選的患者隊列，甚至隻有不到 10 個個體，提供了相對一緻的資料來支援 ALS 中的生态失調。
涉及肌萎縮側索硬化的微生物群的系統發育分布
doi.org/10.3390/ijms232213665
以上資料來自六項關于 ALS 的研究，共涉及 159 名 ALS 患者和165名健康對照者。橙色表示不一緻的結果，藍色表示相對豐度下降，紅色表示相對豐度增加。
綜合一些研究報道，ALS 患者的腸道菌群主要變化如下：
Letizia Mazzin et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis.2021 Jul 25
在2020年發表了一項關于ALS微生物群組成的前瞻性縱向研究，表明ALS患者的腸道菌群與對照組相比有所不同，與殘疾程度無關。此外，他們觀察到藍細菌的增加（藍細菌以神經毒性作用著稱）。患者中藍細菌門的成員明顯高于對照組，支援藍細菌在ALS發病機制中發揮基礎作用的假設。
有研究發現，在ALS患者中，谷氨酸代謝細菌更豐富，主要丁酸鹽産生細菌更低，這與谷禾漸凍症菌群分析結果相吻合。
現有的關于ALS的腸道菌群研究整理如下：
doi： 10.3389/fcimb.2022.839526
在這些研究中，促炎性生态失調的原因與微生物失衡有關，微生物失衡可能損害腸上皮屏障并促進免疫/發炎反應，進而導緻改變并在 ALS 發病機制中發揮作用。
ALS患者和配偶對照之間的腸道菌群差異
一項研究中，研究人員探讨了與ALS相關的微生物組組成的差異。
比較了ALS患者（n = 10） 其配偶（n = 10). 發現與配偶相比，ALS患者的腸道微生物群多樣性更高，且普雷沃氏菌屬缺乏。健康夫婦沒有表現出這些差異。
ALS患者及其配偶的糞便和血漿發炎标志物相似。對微生物酶的預測分析顯示，ALS患者在幾種代謝途徑中的活性降低，包括碳代謝、丁酸鹽代謝以及涉及組氨酸激酶和反應調節劑的系統。
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ALS患者的腸道菌群與配偶對照組相比存在差異。表明改變腸道菌群，例如通過改善普雷沃氏菌屬缺陷和/或改變丁酸鹽代謝，可能對ALS治療具有轉化價值。
谷禾-漸凍症腸道菌群檢測案例
使用109例漸凍症患者，相比對的對照共442例
其中性别比例：
- 女性：38例
- 男性：71例
按年齡劃分：
- 30歲以下 7例
- 30-40歲 11例
- 40-50歲 20例
- 50-60歲 46例
- 60以上 13例
多樣性上漸凍症人群稍低于對照人群，但差異不顯著。
菌群特征總體存在一定差異：
來看具體差異：
漸凍症人群拟杆菌顯著高于對照；
Faecalibacterium則低于對照人群；
此外薩特氏菌屬Sutterella漸凍症人群顯著高于對照人群。
拟杆菌屬（bacteroides）——重要的基石菌屬，存在于人類腸道中，它們與人類具有共生關系。它們有助于分解食物并産生身體所需的營養和能量。然而，當拟杆菌進入到除胃腸區域以外的身體部位，可引起或加劇膿腫等感染，具體詳見：
腸道重要基石菌屬——拟杆菌屬
Faecalibacterium 是丁酸的重要生産者之一，具有抗炎作用，維持細菌酶的活性，保護消化系統免受腸道病原體的侵害。關于Faecalibacterium 的介紹詳見：
腸道核心菌屬——普拉梭菌（F. Prausnitzii），預防發炎的下一代益生菌
Sutterella 是變形菌門最豐富的菌之一，是一種厭氧或微需氧的、耐膽汁的菌，在人類胃腸道中具有輕度促炎能力，詳見：
腸道核心菌屬——薩特氏菌（Sutterella）
除了高豐度菌屬外，雙歧杆菌屬和丁酸球菌屬，漸凍症人群也低于對照：
基于谷禾檢測結果，漸凍症患者的有害菌豐度顯著高于對照人群，益生菌和消化效率要低于對照人群。
此外維生素B1，維生素B12以及維生素C都顯著低于對照人群，相對的維生素D水準要高于對照人群。
（來源：谷禾菌群資料庫）
05
腸道菌群影響漸凍症發病的可能機制
微生物群可能直接或間接的方式影響中樞神經系統和神經元健康：
■ 直接通過産生神經活性代謝産物和毒素
■ 間接通過調節免疫反應、飲食化合物或藥物代謝
代謝産物
腸道微生物及其代謝産物可以直接刺激腸嗜鉻細胞産生幾種神經肽（如，肽YY、神經肽Y、膽囊收縮素）或神經遞質（如，血清素），它們可以擴散到血液中，到達大腦，并影響中樞神經系統功能。
腸上皮調節特定細菌産物（如短鍊脂肪酸、維生素或神經遞質）進入血液的易位，進而通過循環系統傳播到中樞神經系統。通過這種方式，循環微生物群衍生的代謝産物、神經肽和神經遞質可以進入中樞神經系統并直接影響其神經生物學。
ALS的微生物代謝産物調節
Letizia Mazzin et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis.2021 Jul 25
A） 受損IEB或腸道細菌産生的毒素和神經活性代謝産物可以跨越血腦屏障，擴散到全身循環，并影響ALS發病機制；或者，微生物代謝終産物可能通過免疫系統調節間接影響中樞神經系統。
B） 細菌衍生的代謝産物可以改變能量穩态，促進氧化應激，并誘導線粒體功能障礙和神經發炎。特别是，外周免疫T淋巴細胞調節小膠質細胞的命運，進而調節神經元的退化或存活。
産生Th1、Th17和GM-CSF的CD4+T淋巴細胞有利于小膠質細胞M1樣神經毒性表型；
Th2、Treg和某些CD8+T細胞類型可能有助于促進神經支援性M2樣表型。
A.muciniphila給藥可以改善小鼠的疾病程序，他們應用了非靶向血清代謝組學分析來确定可能的介體。有趣的是，A.muciniphila治療的小鼠顯示出NAM的血清水準升高，其直接給藥顯示出有益的效果，可能是通過調節線粒體功能和氧化應激途徑。
注：NAM是能量轉導、信号通路和抗氧化機制所需的輔酶的前體，可能在ALS相關的神經變性中受損。
與健康受試者相比，ALS患者的血清和腦脊液中的NAM濃度較低，糞便中NAM合成細菌基因的表達也較低，這支援了腸道菌群可以産生化合物，這些化合物能夠滲透血腦屏障并影響神經元功能。
腸道菌群代謝物影響神經元健康
腸道内微生物代謝産物可通過中樞神經系統發炎直接或間接影響神經元健康。
doi: 10.1186/s12916-020-01885-3
a) 腸道菌群釋放的代謝物可以進入系統循環，在那裡它們可以進入中樞神經系統；對于Akkermansia muciniphila釋放的煙酰胺，這可能會改變能量穩态和氧化應激。
注：煙酰胺是 NAD 和 NADP 的前體，它們是能量轉導和抗氧化途徑以及其他細胞信号傳導機制的适當功能所必需的輔酶，其中許多與 ALS 相關的神經變性有關。
b – d存在許多提議的機制，微生物代謝産物可以通過這些機制影響免疫反應并對中樞神經系統發炎狀态産生影響：
b) 短鍊脂肪酸可通過抑制小膠質細胞内的HDAC來減少發炎，進而導緻促炎因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的下調和抗炎标志物（TGF-β和IL-4）的上調。
- 短鍊脂肪酸介導的HDAC抑制也可以通過FOXP3的上調影響Tregs增加其活性。
- 短鍊脂肪酸還影響星形膠質細胞，通過下調IL-1β、IL-6和TNF-α降低其發炎影響。
- 最後，短鍊脂肪酸對不同的外周血單核細胞産生抗炎作用：它們抑制NF-kB，導緻促炎細胞因子産生減少，免疫細胞募集和激活。
c) 芳基烴受體（AHR）配體可調節星形膠質細胞活性并産生抗炎特性。
d) 多胺誘導Treg細胞中FOXP3表達，促進其分化和活化。這些分子還可以抑制炎性巨噬細胞（M1），進而防止巨噬細胞誘導的發炎。
谷禾-漸凍症腸道菌群檢測案例
在神經遞質方面：
漸凍症患者的GABA（缺乏易焦慮、失眠等）、一氧化氮（抑郁、焦慮等），乙酸、丙酸（短鍊脂肪酸，缺乏導緻發炎）水準均低于對照人群。
而對甲酚（毒性代謝物，引發便秘等）高于對照人群。這或許也與ALS患者中可能出現的便秘等胃腸道症狀有關。
（來源：谷禾菌群資料庫）
毒素
腸道菌群将飲食和環境化合物轉化為神經毒素
β-甲基氨基-1-丙氨酸（BMAA）是一種衆所周知的神經毒性氨基酸，在關島的肌萎縮性側索硬化症/PDC患者的大腦中發現，被認為是由腸道中的标準飲食化合物産生的。例如，藍細菌和其他具有厭氧甲基化功能的細菌可以通過L-絲氨酸和L-丙氨酸的甲基化來生物合成BMAA。
腸道微生物還可以将L-色氨酸等氨基酸轉化為吲哚等生物活性分子，一旦磺化，就會引發神經發炎和神經元損傷。腸道菌群可以将膽堿和L-肉堿代謝為三甲胺（TMA），然後将其脫甲基為二甲胺（DMA）和甲醛。
根據體外和體内研究，甲醛會導緻線粒體膜損傷、危險自由基的産生以及神經元Tau蛋白的錯誤折疊和積累，進而導緻ALS發病。
環境污染物也會通過微生物群的作用産生負面影響。
暴露于多環芳烴（PAHs）是ALS的危險因素，腸道微生物可以逆轉PAHs的内源性解毒過程，将其再生為苯并[a]芘（BaP），其神經毒性作用已在斑馬魚中得到證明。
此外，腸道菌群失調可能是ALS中觀察到的代謝改變的原因。有趣的是，腸道生物失調，特别是厚壁菌門的減少與更高的REE有關，這可能是ALS患者能量消耗增加的原因。
免疫反應
菌群誘導的發炎在ALS發病機制中的作用
▸ 腸道菌群影響先天性免疫系統和适應性免疫系統
ALS發病機制的一個既定關鍵點是神經發炎；它與駐留和外周免疫細胞的複雜失調有關（例如小膠質細胞和星形膠質細胞活化、T細胞浸潤和促炎媒體增加）。
腸道菌群與腸道免疫系統進行溝通，有助于維持免疫耐受性，并在發炎期間形成免疫反應。一旦病原體入侵或腸道内微生物滲漏，微生物相關的分子模式可以刺激先天細胞産生促炎細胞因子，進而激活适應性免疫細胞，進而促進免疫穩态的破壞。
除了先天免疫細胞外，腸道微生物還可以直接影響适應性免疫系統主要成分CD4+和CD8+T細胞的發育和分化。
▸ 腸道菌群失調會影響幾個大腦生物學過程
無菌小鼠和抗生素治療小鼠模型顯示出廣泛的免疫異常，包括改變小膠質細胞的密度、形态和成熟度，表明腸道菌群可以影響中樞神經系統免疫細胞的發育和功能。
▸短鍊脂肪酸影響Tregs，進而影響ALS
短鍊脂肪酸是膳食纖維的最終代謝微生物産物，主要由拟杆菌和厚壁菌門産生。已知它們通過組蛋白脫乙酰酶抑制介導調節性T細胞（Tregs）誘導。
ALS的特點是同時激活不同的淋巴細胞亞群Th1和Th17，并減少Tregs，Tregs在小鼠和人類中都具有保護作用；更多的Treg與疾病進展緩慢相關。
Tregs已被證明直接将巨噬細胞從M1狀态分化為M2狀态，M2小膠質細胞與穩定的疾病階段相關，而Th1和M1小膠質細胞在快速進展階段占主導地位，表明從保護轉變為毒性。
▸腸道菌群改變影響ALS症狀的發生和發展
一項研究發現，腸道菌群改變先于循環和CNS免疫系統的擴張和激活，以及症狀的發生和發展。
腸道菌群驅動的促炎信号可能對神經膠質的生理功能、維持神經元健康至關重要。事實上，腸道菌群通過芳基烴受體（AHR）介導的涉及I型幹擾素信号傳導的機制調節星形膠質細胞活性。
藥物代謝
腸道菌群對ALS藥物療效的影響
腸道菌群也可以通過腸道藥物的代謝影響疾病。
2019年，一項研究評估了一組腸道細菌代謝一系列常用處方藥物的能力，其中包括利魯唑，這是唯一一種顯示對ALS患者具有生存益處的藥物。
篩選出的40種細菌對利魯唑進行了顯著的代謝，其中許多細菌在人群中的流行率不同。
據報道，與相對較高的患者間變異性相比，利魯唑的血漿濃度顯示患者内變異性較低，這不能通過腸道吸收後的代謝差異來解釋。腸道菌群對利魯唑生物利用度的修正可以解釋患者間血漿水準的變化。
ALS其他症狀
腸道菌群對非運動肌萎縮側索硬化症狀的影響
腸道菌群與影響ALS患者的其他症狀有關，如抑郁、焦慮和便秘。腸道微生物群可以産生各種肽和神經遞質，它們可以直接影響情緒，而大腦通過包括應激反應在内的多種機制影響腸道。解開腸道微生物群在調節與神經精神疾病相關的大腦功能方面的作用才剛剛開始，但這有可能成為改善ALS患者生活品質的一種手段。
關于便秘，ALS患者經常報告的另一種症狀，管腔液中微生物組（膽汁酸的代謝、短鍊脂肪酸的産生和甲烷的産生）以及結腸粘膜層在調節液體進入血流中的吸收中的作用都已被提出。無論疾病進展如何，改善這些症狀的管理都會提高生活品質。
以上我們可以知道腸道菌群可以通過代謝亢進和胃腸道異常影響 ALS，進而更深入地了解 ALS 背後的微生物組-宿主互相作用的複雜網絡。
06
漸凍症的診斷
一些不太了解的人容易把漸凍症和其他神經退行性疾病搞混。四大常見的神經退行性疾病有（肌萎縮側索硬化症（漸凍症）、亨廷頓氏病、阿爾茲海默症（老年癡呆）、帕金森氏病，在這裡簡單講述一下差別。
▸ 阿爾茲海默症
阿爾茨海默病（AD）是一種起病隐匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，病因迄今未明。
該病起病緩慢或隐匿，病人及家人常說不清何時起病。多見于70歲以上老人，少數病人在軀體疾病、骨折或精神受到刺激後症狀迅速明朗化。女性較男性多（女∶男為3∶1）。
✦與漸凍症的差別
漸凍症也叫做運動神經性病變。病變主要累及到上下運動神經元，主要表現為肢體無力，肌肉萎縮，肌束顫動，可以伴飲水嗆咳，吞咽困難等表現。
阿爾茨海默病主要是影響患者的精神行為能力，執行能力，思維反應，生活能力。肢體上一般不會出現萎縮無力的症狀。
▸ 帕金森氏病
帕金森氏病又稱為震顫麻痹，是一種影響患者活動能力的中樞神經系統慢性疾病，多發生于中老年以上的人群。
•表現症狀
本病早期主要表現包括靜止性震顫、肌強直、行動緩慢、動作起動困難和姿勢異常等。靜止性震顫即患者的手或臂不受控制地發抖，在休息時出現或情緒緊張時加重。
後來人們發現除了震顫外、還有慌張步态（走路時小碎步且越走越快）、小寫症（寫字越來越小）、行走時上肢無前後擺動等其它症狀。
✦與漸凍症的差別
•發病原因不同
帕金森病由于腦部紋狀體出現損傷導緻多巴胺分泌障礙而導緻的一種疾病，其發病原因和腦部外傷、年齡增大等因素有一定的關系。
而漸凍症的發生多數情況下病因不明，少數是遺傳因素所導緻的，常常會出現運動神經元的損傷。
•臨床表現不同
臨床表現：帕金森病患者會出現四肢發抖、不靈活等異常症狀，一般不會出現肌肉萎縮。但是漸凍症發生以後常常會有肌肉萎縮的情況發生，會使患者逐漸喪失正常的運動功能。
•危害性不同
帕金森病是神經性系統病變，主要表現是顫抖，可引起運動遲緩，步态異常。
漸凍症是運動神經元疾病，主要表現是肌肉逐漸萎縮和無力，可出現吞咽困難、語言困難以及呼吸衰竭等比較嚴重的情況。
▸ 亨廷頓氏病
又叫大舞蹈病或亨廷頓舞蹈症。一種常染色體顯性遺傳性神經退行性疾病，主要病因是患者第四号染色體上的基因發生變異，産生了變異的蛋白質，該蛋白質在細胞内逐漸聚集在一起，形成大的分子團，在腦中積聚，影響神經細胞的功能。
•表現症狀
一般患者在中年發病，表現為舞蹈樣動作，随着病情進展逐漸喪失說話、行動、思考和吞咽的能力，病情大約會持續發展10年到20年，并最終導緻患者死亡。
✦與漸凍症的差別
•運動方面
亨廷頓氏病表現出肢體的跳動或抽動，但漸凍症是肌肉萎縮導緻無力運動，抽動也不同與漸凍症初期的“肉跳”，這是一種類似于“舞蹈”的大幅運動。
•認知方面
漸凍症患者的意識清晰，不會出現認知障礙。
但亨廷頓氏病會表現出進行性癡呆。日常生活和工作中的記憶和計算能力下降，患者記住新資訊僅有輕度損害，但回憶有顯著缺陷。
情感障礙是亨廷頓氏病最多見的精神症狀，包括焦慮、緊張、興奮易怒、或淡漠、或興趣減退。
亨廷頓病患者還可出現人格行為改變，出現反社會行為、精神分裂症、偏執狂和幻覺。
漸凍症的診斷
在診斷上，由于仍不明确漸凍症的發病原因及機制，該病還未篩選出特異性診療标記物。
此外，前面我們提及的漸凍症早期症狀不具有典型性，必須與其他神經退行性疾病相鑒别，是以早期患者會花費大量人力物力财力及時間做鑒别診斷來排除。
✦表現診斷
（1）檢查要評估咀嚼和吞咽的肌肉力量，包括口腔、舌及咽喉肌。
（2）下運動神經元（LMN）功能，如肌肉萎縮情況，肌肉力量或肌肉跳動（稱為肌束震顫）。
（3）上運動神經元（UMN）功能，如腱反射亢進和肌肉痙攣（肌肉緊張和僵直的程度）。
（4）情緒反應失去控制，如哭或笑的情緒變化。思維的變化如喪失判斷力或失去基本的社會技能。檢查者也會評估患者言語流暢性及文字識别能力。這些症狀不常見，不容易引起重視。
注意：神經科醫生還将詢問如疼痛，感覺喪失或錐體外系問題。
✦檢測診斷
肌電圖（EMG）：将針狀電極穿過皮膚插入到各種肌肉中。該測試評估肌肉收縮和休息時的電活動。在肌電圖中看到的肌肉異常可以幫助醫生診斷或排除漸凍症。
神經傳導研究：這項研究測量神經向身體不同區域的肌肉發送沖動的能力。該測試可以确定是否有神經損傷或某些肌肉或神經疾病。
核磁共振：核磁共振可以生成大腦和脊髓的詳細圖像。顯示脊髓惡性良性腫瘤、頸椎間盤突出或其他可能導緻症狀的情況。
血液和尿液檢查：在實驗室分析您的血液和尿液樣本可能有助于鑒别診斷。
脊椎穿刺（腰椎穿刺）：擷取腦脊液來完善檢查，幫助診斷及排除漸凍症。
肌肉活檢：如果醫師認為患有肌肉疾病而不是漸凍症，這項檢查将在局部麻醉狀态下擷取您的肌肉組織，再進行分析檢查。
谷禾-用菌群特征進行預測
使用菌群特征對漸凍症和對照人群進行預測
綜合代謝和其他名額後：綜合準确度：0.88
可以了解為基于菌群特征，可以分辨出84%的ALS患者。
（來源：谷禾菌群資料庫）
07
漸凍症的治療與改善
雖然漸凍症目前無法徹底治愈，但有一些治療方法可以減緩身體功能的喪失，并改善患者的生活品質。
1
藥物改善
基于神經系統的藥物
Riluzole (Rilutek，利魯唑)
是一種口服藥物，是 FDA 證明的 ALS 疾病緩解治療藥物。
據報道可通過降低谷氨酸水準來減少對運動神經元的損害，谷氨酸在神經細胞和運動神經元之間傳遞資訊。對肌萎縮側索硬化患者的臨床試驗表明，利魯唑可延長幾個月的生存期，尤其是延髓型疾病。
注：有吞咽困難的人可能更傾向于在舌頭上溶解的增稠液體形式 (Tiglutik) 或片劑 (Exservan)。
依達拉奉(Radicava)
通過靜脈輸注給藥，已被證明可以減緩 ALS 患者日常功能臨床評估的下降。
研究人員認為，依達拉奉通過清除自由基起作用，進而減少對神經系統的損害并減緩疾病進展。
苯丁酸鈉-牛磺酸二醇（Relyvrio）
Relyvrio 治療 ALS 的療效在一項為期 24 周的多中心、随機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究中得到證明。
在 ALS 患者中使用苯丁酸鈉-牛磺酸二醇。據報道，根據 24 周内的 ALSFRS-R 評分，苯丁酸鈉-牛磺熊二醇導緻的功能下降速度比安慰劑慢。
Relyvrio 可以通過将一包與 8 盎司室溫水中混合來口服。它也可以通過飼管給藥。前三周的推薦劑量是每天一包（3 克苯丁酸鈉和 1 克牛磺熊二醇）。三周後，劑量增加到每天兩次一包。藥物可以在吃零食或用餐前服用。
注意：
Relyvrio 最常見的不良反應是腹瀉、腹痛、惡心和上呼吸道感染。Relyvrio 含有牛磺熊二醇，一種膽汁酸，可能會導緻患有幹擾膽汁酸循環的疾病的患者腹瀉惡化。這些患者在服用 Relyvrio 之前應考慮咨詢專科醫生。
巴氯芬（Baclofen）
巴氯芬通過放松身體肌肉幫助緩解肌肉痙攣。
研究表明，當巴氯芬與輔助或無輔助的運動範圍實體治療一起使用時，它在緩解肌肉痙攣方面特别有效。
注意：必須密切監測巴氯芬的劑量，以避免患者過早服用高劑量（如40至80mg）時出現四肢和軀幹無力。
基于消化系統的藥物
格隆溴铵
多種藥物可以降低唾液分泌量。随着吞咽變得更加困難，它通常會積聚在嘴裡。最常見的藥物之一是格隆溴铵( Robinul )。
硫酸阿托品
硫酸阿托品有助于緩解唾液過多。阿托品 0.4 mg片劑
三己基苯
三己基苯甲酰也有助于控制過多的唾液。
醫生可能會開其他消化系統疾病的藥，以幫助緩解 ALS 的其他症狀，如便秘等。
基于人體其他系統的藥物
替紮尼定（Tizanidine）
替紮尼定通過放松肌肉幫助緩解肌肉痙攣。
替紮尼定通過阻斷從大腦發送到肌肉的神經信号起作用。
替紮尼的給藥劑量範圍為每天 2-10 毫克。
注意：副作用雖然不常見，但偶爾可能包括虛弱、便秘、頭暈和其他問題。
甲基钴胺素
甲基钴胺素或甲基B12是一種每日注射的藥物，用于提高能量和增強肌肉力量。這些成分需要處方：25 mg/1mL（pH 2.7-3.0）
谷胱甘肽
谷胱甘肽經常對四肢力量有效。它是靜脈注射的。需要蝶形注射器。這些成分需要處方：複方谷胱甘肽200mg/ml。
硫酸奎甯
硫酸奎甯可減少痙攣。
睡前一晚應該停止或顯著減少肌肉痙攣。需要324毫克膠囊的處方，不含填料/防腐劑。
通常，當替紮尼定和/或巴氯芬未成功治療ALS患者時，使用硫酸奎甯。
注意：藥物的副作用可能包括過敏反應、血栓形成（血管内形成血塊）或腎髒問題。
Nuedexta
Nuedexta可以改善咀嚼和吞咽，此外還可以緩解假性延髓的影響——過度大笑和/或哭泣。即使這些不是目前的問題，Nuedexta也經常作為預防劑，可能會延遲延髓問題的發生。通用配方右莫特沙芬25毫克/奎尼丁10毫克
美西律Mexilitine
每天服用300毫克美西律可以緩解肌肉痙攣。這種藥物可以由神經科醫生或醫生開具。200 mg膠囊（普通）
NeuRx隔膜起搏系統
NeuRx隔膜起搏器采用微創方法，經科學和臨床證明可保持隔膜肌的力量和由此産生的肺活量。
其他，例如地西泮（Diastat、Valium ）等止痛藥或肌肉松弛劑有助于緩解痙攣。
非甾體抗炎藥 (NSAIDs)
由于發炎 促進ALS的發展，研究人員推測NSAIDs（抗炎藥）可能具有保護作用。然而，一些臨床試驗并未發現對ALS患者的總體生存率有任何有益的影響。
非甾體抗炎藥，如布洛芬或萘普生，可能有助于緩解全身疼痛和不适。
注意：由于潛在的胃腸道和心血管副作用，非甾體抗炎藥隻能按照訓示服用。
加巴噴丁 (Gabapentin)
加巴噴丁是抗癫痫藥物，但也可用于ALS。
動物研究表明，加巴噴丁可以改善ALS患者的生存率，臨床試驗表明，它可以減少ALS患者肌肉痙攣和抽搐。
加巴噴丁通過調節谷氨酸水準（類似于利魯唑）發揮作用。
注意：加巴噴丁的副作用包括疲勞、體重增加、消化不良、嗜睡、頭暈、共濟失調和震顫。
三環類抗抑郁藥（Tricyclic antidepressants）
這些藥物廣泛用于ALS的治療，具有多種作用。特别是，抑郁和焦慮在ALS中很常見，适當劑量的三環類藥物可以緩解抑郁。
注意：副作用，如口幹和體重增加，也可能幫助ALS其他症狀，如口腔唾液過多和體重減輕。
嗎啡（Morphine）
嗎啡是一種阿片類藥物，可用于治療疼痛。嗎啡有助于緩解晚期ALS患者呼吸不足的感覺。
在情緒不穩定的情況下，可以使用選擇性 5-羟色胺再攝取抑制劑、阿米替林、苯二氮卓類藥物和氫溴酸右美沙芬/硫酸奎尼丁等。
2
基于菌群幹預
飲 食
營養對腸道微生物群有直接影響，腸道微生物群會影響局部腸道免疫反應，進而影響自身免疫反應。
飲食中存在具有抗氧化潛力的化合物，例如維生素、姜黃素、輔酶 Q10等，可用作治療政策。
應排除或限制的食物
▸ 避免海鮮類
文獻報道，日本Kii半島ALS的高發病率可能與β-甲基氨基-L-丙氨酸（BMAA）有關。BMAA是一種天然的神經毒性非蛋白氨基酸，由蘇鐵種子根部的共生藍藻産生，蘇鐵種子在該地區尤為常見。假設該區域的ALS患者無法阻止BMAA積聚。
BMAA的飲食來源可能是海鮮，如魚、贻貝、螃蟹和牡蛎。關島也報告了ALS的高發病率，該島的人口使用潛在的蘇鐵衍生産品。BMAA污染的另一個可能來源可能是果蝠或飛狐，因為它們食用蘇鐵種子，它們是當地居民飲食的組成部分。
盡管還需要更多的研究，但最近研究人員使用斑馬魚幼蟲模型證明了BMAA與微囊藻毒素亮氨酸和精氨酸（其他氰毒素）之間的關系。此外，暴露于BMAA的新生大鼠受到運動缺陷的影響，這表明神經發育過程中的暴露可能導緻ALS。先前的研究研究了BMAA對神經變性的作用機制：BMAA殺死NADPH黃遞酶陽性運動神經元，并對影響運動神經元損傷的神經膠質細胞起毒性作用。
▸ 避免高脂飲食 （有争議）
ALS患者過度攝入脂肪食物，尤其是飽和脂肪食物，以及ROS防禦機制的喪失，如SOD1基因的突變，是ALS患者出現的主要方面。是以，将某些國家大量食用脂類食品與發現ALS病例的可能性更大聯系起來是合理的。
這可以部分解釋為什麼在瑞典和蘇格蘭等州ALS發病率如此之高，衆所周知，這些州的飲食特别注重脂肪食物的攝入。
然而，脂肪攝入在ALS中的作用存在争議，因為不同的研究顯示了相反的結果。Nelson等人證明，高脂肪攝入與ALS發病相關。另一項研究顯示了相反的結果：脂肪攝入量較高的受試者患ALS的風險降低。
▸ 避免谷氨酸鹽飲食
據報道，ALS中存在谷氨酸的不良反應。它是大腦中的主要興奮性神經遞質，蘑菇、牛奶和富含蛋白質的食物中存在的高水準谷氨酸會導緻細胞内鈣水準升高，進而促進神經元死亡。
▸ 避免重金屬飲食
暴露于金屬被認為是ALS的一個可能的風險因素，但結果并不确鑿。研究表明，镉和鉛可能與患ALS和鋅的風險增加有關，而根據疾病前血液中的金屬水準，其風險降低，其中鉛具有最強的先驗聯系。
汞被懷疑是ALS發病機制的一部分，但結果尚無定論，尤其是飲食中的汞暴露，尤其是海鮮消費。汞由幾個行業生産，并儲存在鲨魚、旗魚、鲭魚和鮪魚等水生食肉生物中。
汞可以産生氧自由基，促進興奮毒性，減少DNA、RNA和蛋白質合成，所有這些過程都與ALS相關。然而，一些研究報告稱，ALS患者和非ALS患者接觸的汞量相同。差異可能是ALS患者由于遺傳/表觀遺傳傾向而更易受汞影響。
注意
不同研究之間的差異可能是由于單一金屬分析可能無法充分評估健康風險的相關性，這表明毒物暴露與添加劑或協同效應互相作用的可能性。
可以引入的飲食
早期研究表明，存在于水果、蔬菜、咖啡、茶和全谷物中的多酚（例如，白藜蘆醇、姜黃素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、槲皮素和酚酸）可能對 ALS 具有良好的神經保護作用。
在體内和體外觀察到，這些生物活性化合物可能具有調節線粒體生物發生、改善能量代謝、減少有毒蛋白質聚集、減少小膠質細胞和星形膠質細胞發炎以及改善運動功能和生存的潛力。
ALS 患者的營養護理應包括多攝入水果、蔬菜、高纖維谷物和瘦肉蛋白質來源，如魚和雞肉等。
——哥倫比亞大學臨床流行病學和營養學副教授Nieves
多攝入水果蔬菜
一項包括超過 302 名 ALS 患者的研究中，水果、蔬菜、抗氧化劑和 β-胡蘿蔔素被證明與 ALS 功能增強有關。
在一項針對 77 名南韓人的小型研究中，當具體研究水果和 β-胡蘿蔔素的好處時，增加攝入量與散發性肌萎縮側索硬化的風險降低有關。
遵循地中海飲食
一種已知的高酚飲食是地中海飲食，也被證明通過高橄榄油含量減少神經退化。暴露于高初榨橄榄油飲食的SOD1G93A小鼠壽命延長，運動能力提高。
第二項支援性研究表明，特級初榨橄榄油提取物在從SOD1G93A小鼠模型獲得的培養物中充當神經保護劑。該提取物通過下調SOD1突變刺激的活化膠質細胞釋放的一氧化氮的量來減少神經變性。此外，TLR4信号通路（ALS中已知的緻病通路）被橄榄油提取物抑制。
另一組關注草莓中富含花青素的提取物，這是一種以抗氧化、抗炎和抗凋亡特性而聞名的化合物。花青素屬于黃烷類，是一種植物酚類。他們發現，補充了該提取物的hSODG93A小鼠表現出延遲發病和延長生存期。
飲食習慣
ALS發病的主要因素之一似乎是以脂質為主的飲食，由于ROS的高釋放，在神經退行性變中起着至關重要的作用。
25–68% 的 ALS 患者表現出能量消耗增加的代謝亢進表型，尤其是在休息時。
晚期ALS患者可能需要高脂飲食作為補償熱量攝入
最近的研究表明，與健康個體相比，症狀前ALS患者可能會增加每日總能量消耗。
在 ALS 中，體重減輕是一個獨立的預後因素，體重指數 (BMI) 每下降 1 點，死亡率就會增加 30%.
高脂肪含量的高熱量食物補充劑可以穩定晚期ALS患者的體重減輕。這可以通過症狀前小鼠的研究報告的代謝變化來解釋。
ALS患者因吞咽困難和食欲不振而導緻的食物攝入不足和體重減輕，可能反映出代謝過度和分解代謝需求增加（下圖）。這可能導緻ALS患者通過攝入脂肪食物來增加熱量攝入，作為補償措施。
健康個體與肌萎縮側索硬化症患者之間的代謝差異
（A） 在健康個體中，在正常能量需求期間，能量攝入用于滿足能量需求，但當存在過量能量時，能量儲存在脂肪組織和肝髒中。無法維持能量供應會導緻負能量平衡，在這種情況下，脂肪組織和肝髒中的能量儲備用于滿足能量需求。
（B） 肌萎縮側索硬化症患者出現高代謝，即能量需求增加。事實上，在ALS中，能量攝入減少導緻脂肪組織和肝髒中能量儲存減少，并增加對儲存能量使用的依賴性。是以，ALS患者體重指數的下降是負能量平衡和高代謝的結果。
益生菌
發表在《自然》雜志上的一項詳細研究表明，腸道補充Akkermansia muciniphila（一種在腸道粘蛋白降解中起重要作用的腸道微生物）可以改善轉基因SOD1G93A小鼠的ALS症狀。
在代謝産物水準上，腸道補充的Akkermansia muciniphila的有益作用被證明依賴于SOD1G93A小鼠中樞神經系統中煙酰胺水準的增加，同時也證明ALS患者體内煙酰胺水準下調。然而，在ALS模型和患者中，粘蛋白降解産生短鍊脂肪酸，一些産生SCFA的細菌受到負面影響。
關于AKK菌詳見：
AKK菌——下一代有益菌
在每天接受6個月益生菌治療的ALS患者中，Rikenellaceae的豐度顯著增加。
益生菌配方是五種乳酸菌的混合物：嗜熱鍊球菌ST10–DSM 25246、發酵乳杆菌LF10–DSM 19187、德氏乳杆菌LDD01–DSM 22106、植物乳杆菌LP01–LMG P-21021和唾液乳杆菌LS03–DSM 22776。無因補充益生菌引起的不良事件。與對照組相比，可調節ALS患者的細菌多樣性，ALS患者門、科和屬水準的藍細菌顯著增加，益生菌組和安慰劑組的藍藻豐度都随着時間的推移而減少，盡管差異并不顯著。
益生元
2013年發表的研究報告了轉基因SOD1G93A小鼠中最常用的益生元的有益效果，其中一項研究就是在該動物模型中施用低聚半乳糖，延緩了疾病的發作，延長了小鼠的壽命，顯著減少了運動神經元的損失和肌肉萎縮，并改善SOD1G93A小鼠中樞神經系統的發炎反應。
其他被廣泛使用的益生元化合物是多不飽和酸。特别是，在一項包括美國五個ALS患者的前瞻性隊列的縱向研究中，表明攝入Omega-3多不飽和酸可以延緩疾病的發作。
然而，轉基因SOD1G93A小鼠在症狀前階段的膳食中補充二十碳五烯酸加速了疾病的進展，縮短了小鼠的壽命，這表明這種多不飽和酸的毒性醛氧化産物在動物的脊髓中增加了，增加了反應性小膠質細胞。
後生元
後生元制劑是生物家族的最新成員，包括由食品級微生物在發酵過程中産生的生物活性化合物，如短鍊脂肪酸、微生物組分、功能蛋白、分泌多糖、細胞外多糖(EPS)、細胞裂解液、磷磷磷酸、肽甘聚糖衍生的肽和柱狀結構。
丁酸鹽的施用增加了血液中Treg淋巴細胞的水準，有利于降低炎性細胞因子IL-17的水準，并減緩SOD1G93A轉基因小鼠的疾病進展。
糞菌移植
一例ALS女性患者，他們在12個月的随訪中通過經内鏡腸内管接受了沖洗微生物群移植（WMT），一種改良的糞便微生物群移植術（FMT）。
該病例報告首次展示了使用WMT治療ALS的直接臨床證據，表明WMT可能是控制這種所謂不治之症的新治療政策。
值得注意的是，患者後來遭受的意外頭皮創傷用處方抗生素治療，導緻ALS惡化。随後的搶救性WMT成功地阻止了病情的發展，并迅速改善。
其他補充劑
★ 肌酸
肌酸是一種膳食補充劑，因其有益效果值得關注。它是由精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸合成的内源性化合物。由于大部分肌酸儲存在骨骼肌中，運動員習慣于将其融入飲食中，以改善肌肉張力。
最近的研究描述了肌酸在預防或延緩神經退行性疾病發病方面的新用途。特别是長期補充肌酸可提高存活率和改善運動協調性。他們測量了肌酸的神經保護作用，研究了SOD1基因改變版本的轉基因小鼠。結果表明，肌酸給藥保護神經元免受氧化損傷。補充肌酸的運動員無不良副作用。
然而，2003年和2004年完成的兩項臨床試驗測試了口服肌酸補充劑，僅在ALS患者的壽命和肌肉強度方面提供了很少的顯著改善。是以，需要更多的研究來了解肌酸的實際作用量，是以，東北肌萎縮側索硬化症聯盟（NEALS）目前正在分析補充肌酸的長期影響。
★ 輔酶Q10
輔酶Q10（CoQ10）或泛醌，一種内源性産生的脂質，存在于我們的飲食中，作為線粒體呼吸系統的輔因子發揮作用。
泛素醇是輔酶Q10的還原形式，具有抗氧化和抗炎作用。它避免了自由基的形成、蛋白質、脂質和DNA的變化，并降低了脂質過氧化的濃度。
此外，在包括神經系統疾病在内的許多疾病中，ROS的增加與輔酶Q10的缺乏之間存在關聯。
一些研究報告了CoQ10在不同疾病中的有益作用，如高血壓、纖維肌痛和男性不育。輔酶Q10還用于幾種神經退行性疾病，如ALS和帕金森病。均衡的飲食可以獲得足量的輔酶Q10，但脆弱的受試者可能需要補充。盡管輔酶Q10耐受性良好，但研究僅限于孕婦和兒童。
注意：輔酶Q10可能會導緻腹瀉、嘔吐和皮疹等副作用。此外，輔酶Q10可能會降低華法林等幾種藥物的治療效果。
★ L-絲氨酸補充劑
氨基酸 L-絲氨酸的膳食補充劑也可作為神經保護劑。
L-絲氨酸的補充被确定為一種防止 BMAA 中毒的細胞保護劑，并導緻 L-絲氨酸補充作為一種潛在的治療方法。2018 年發表的 1 期臨床試驗報告稱進展斜率降低了 34%.
★ 維生素
維生素參與神經系統的發育，可作為預後因素。由于其細胞抗氧化特性，它們也可用于ALS的治療。它們通常具有良好的耐受性，不會造成顯著的不良影響。然而，它們作為補充劑的用途仍存在争議。
——維生素E
補充維生素E對認知功能和神經系統疾病的影響是有争議的。幾項研究表明，認知缺陷或阿爾茨海默病患者沒有效果。其他研究發現，在ALS患者服用3個月的維生素E和利魯唑後，維生素E可以降低OS标志物，這是一種有益的效果。然而，維生素E不影響患者的生存。
最近的研究表明，維生素E還具有調節功能，包括信号轉導、抑制蛋白激酶C活性、發炎反應和基因表達調節。大量攝入維生素E（與魚和海藻油中存在的多不飽和脂肪酸，如Omega-3相關）與患ALS的風險降低50-60%相關。盡管補充維生素E對神經退行性疾病有保護作用，但其療效仍有待證明。
——維生素C
另一種在ALS中具有潛在作用的維生素是維生素C。已經進行了有限的研究，并使用了少量樣本。在ALS之前，在動物模型中補充維生素C不會影響ALS的發病，但可以減少疾病導緻的癱瘓的進展。
谷禾資料庫中也發現，ALS患者腸道菌群檢測結果中維生素C顯著低于對照組。
——維生素A
據報道，在帕金森病和阿爾茨海默病等神經退行性疾病中，維生素A水準較低。然而，關于維生素A在ALS患者中的作用，存在着互相沖突的結果。菲茨傑拉德等人報告說，類胡蘿蔔素中含有的維生素A攝入量高與ALS發病風險低相關。其他研究發現維生素A與ALS之間沒有顯著關聯。
★ 植物化學物質
中國神經退行性疾病的低發病率可能是由于水果和蔬菜的廣泛消費，這與植物化學物質的大量存在有關。
先前的研究表明，植物衍生的生物活性化合物，即植物化學物質，在神經退行性疾病中具有神經保護作用。事實上，越來越多的研究證明了它們的抗氧化特性。植物化學物質存在于蔬菜、谷物和水果中，在文獻中通常被描述為“營養食品”。
植物化學物質包括廣泛的化合物，如類胡蘿蔔素、酚類化合物和萜類化合物。
類胡蘿蔔素
類胡蘿蔔素是一種廣泛存在于許多水果中的植物色素，具有典型的紅色、黃色和橙色。它們的目标是過氧基。它們也是另一種抗氧化劑維生素A的前體。
文獻報道了β-胡蘿蔔素與維生素E和C在清除活性氮物種方面的協同效應。先前的研究表明，類胡蘿蔔素的攝入與ALS風險呈負相關。
多酚
多酚是一類由多種分子組成的化合物。其特征在于存在至少一個對抗氧化和抗惡性良性腫瘤活性重要的酚環，羟基、甲基或乙酰基取代氫。
在ALS動物模型中進行的幾項研究表明，多酚具有神經保護作用。黃酮類化合物是酚類化合物的主要成分。它們屬于一大類植物色素，其化學結構源自黃酮。它們由以下亞類組成：花青素、黃烷酮、黃烷-3-醇、黃酮、黃酮醇和異黃酮。
黃酮類化合物在神經發炎中發揮作用，抑制小膠質細胞激活并與神經元受體互相作用。人類神經元SH-SY5Y神經元細胞是一種神經退行性疾病模型，用幾種黃酮類化合物，即槲皮素、異槲皮素和阿夫澤林進行治療。治療顯示出下調環氧化酶-2表達和凋亡途徑的有益效果。
白藜蘆醇是一種在葡萄中發現的抗氧化化合物，由于其神經保護特性而受到廣泛研究。它調節Sirtuin 1（SIRT1），Sirtuin脫乙酰化蛋白的主要成員，通過表觀遺傳基因沉默調節基因表達。一項研究表明，白藜蘆醇增加了皮層和海馬中SIRT1的表達，減少了認知障礙。
白藜蘆醇可降低ALS 患者腦脊液 (CSF)的體外神經毒性，防止神經元丢失并改善 Ca2+ 穩态，這似乎與白藜蘆醇的抗氧化能力有關。奇怪的是，與利魯唑共同使用會抑制這種保護作用。
事實上，Ca 2+失穩與神經退行性疾病（包括肌萎縮側索硬化）中自噬機制受損和毒性蛋白聚集有關。旨在調節自噬途徑的治療幹預似乎是一種減少蛋白質聚集的有趣方法，主要是在 ALS 的早期階段。
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腸道微生物群與膳食多酚互作對人體健康的影響
姜黃素
姜黃素是從姜科姜黃根莖中提取的，由于其抗炎和抗氧化特性，可能對神經退行性變具有有益作用，實驗動物模型證明了這一點。然而姜黃素的臨床療效仍有争議。鑒于姜黃素作為抗氧化劑的強大活性，它可能在神經元退化中發揮關鍵作用。
事實上，活性氧（ROS）水準的增加會刺激促炎基因的轉錄和細胞因子的釋放，如TNF-α、IL-1、IL-6以及導緻神經發炎過程的趨化因子。是以，神經發炎的慢性可被認為是神經元變性的原因。
在小鼠模型中的幾項研究表明，姜黃素可以降低氧化應激條件，增加抗氧化劑（如谷胱甘肽和超氧化物歧化酶）的水準。特别是，文獻報道了家族性ALS中TAR DNA結合蛋白43（TDP-43）的過度表達和突變版本的存在。其結果是其在神經炎或細胞質中的聚集和定位錯誤。
研究人員使用突變的人類TDP-43産生的細胞ALS樣模型分析了姜黃素作為治療藥物的潛在作用。他們證明姜黃素中存在的二甲氧基姜黃素對線粒體膜電位具有保護作用，降低了解偶聯蛋白2的水準。
一項臨床研究表明，納米姜黃素和利魯唑治療1年可提高ALS患者的生存率。姜黃素對大鼠和人類均無不良毒理學影響。然而，在劑量反應研究中，一些患者表現出腹瀉和惡心的發作，可能是副作用。
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萜類化合物
萜類化合物是一個非常大的植物次級代謝産物家族。體外研究表明，從芳香植物中提取的二萜、單萜和倍半萜具有顯著的抗氧化活性，表明它們是抗神經變性的化合物。
Omega-3 + 維生素E
并非所有顯示出顯著健康益處的天然化合物在神經系統疾病中也具有神經保護作用。例如，在ALS小鼠模型中補充Omega-3報告了細胞損傷的增加，可能會增加疾病進展。在最近的一項對家族性ALS小鼠模型的研究中也獲得了類似的結果。然而，Omega-3和維生素E的組合可以降低ALS的風險。
其他療法
實體治療和特殊裝置可以在ALS的整個過程中增強個人的獨立性和安全性。
熱療或漩渦療法以緩解肌肉痙攣。
建議适度鍛煉，但可能有助于保持肌肉力量和功能。溫和、低沖擊的有氧運動，如散步、遊泳和騎自行車，可以增強未受影響的肌肉，運動範圍和拉伸運動有助于防止肌肉痙攣和攣縮。
實體治療師可以推薦在不過度鍛煉肌肉的情況下提供這些益處的鍛煉。
職業治療師可以建議使用夾闆、坡道、矯正支架、助行器、扶手、伸展器、輪椅等裝置，幫助個人節省能量并保持活動。
言語治療和溝通訓練，以盡可能多地保持口頭溝通技巧。
特殊裝置，如輪椅、電動床或床墊，以最大限度地提高功能獨立性。
正念減壓
發表在《歐洲神經 病學雜志》上的一項研究結果，基于正念的計劃可能有助于改善ALS患者的焦慮和抑郁。
進行了開放标簽、随機臨床試驗，以評估正念練習是否改善了 100 名 ALS 患者在診斷後 18 個月的抑郁和焦慮。患者被配置設定接受正常護理或為期八周的正念減壓 (MBSR) 計劃。
注：
正念可以被認為是以非判斷的方式，通過注意目前的時刻是如何新奇的，将注意力轉移到時刻體驗的過程。
MBSR計劃的目标是将注意力轉移到當下（“我現在在做什麼；我現在的感覺如何”），并接受感覺、知覺和情緒，而不加評判。
研究表明，與接受正常護理的患者相比，使用 ALS 特異性 MBSR 的幹預組報告了更好的生活品質和較低的抑郁水準。
注意：在疾病的所有階段，都應考慮患者的個人意願，并盡早開始預先護理計劃。
結 語
ALS患者表現出不同的疾病嚴重程度，盡管已經确定了一些風險因素，但這些因素仍不足以充分解釋這種異質性。腸道微生物組可能對解決這些差異至關重要，因為它可能直接或間接影響ALS。
進一步的研究對于識别ALS中的相關微生物參與者至關重要，以便在未來的治療中将其作為目标，以改變腸道微生物群，調節疾病進展并改善生活品質。這種幹預措施很可能會針對不同環境和不同基因型的患者進行個性化定制。
總的來說，有希望根據緻病機制對病例進行更好的分類，以便進行具有有益效果的靶向治療，并且ALS在未來将成為一種可治療的疾病。
關愛漸凍症人群
目前雖然漸凍症難以徹底治愈，但科研人員從未放棄探索各種漸凍症的治療方法。谷禾也将在腸道菌群領域幫助探索漸凍症患者的菌群特征，盡早發現疾病風險及時幹預，同時也希望通過更多的資料和案例幫助像漸凍症一樣的罕見病患者找到适合的基于自身菌群的幹預方式。
注：本文未經作者授權不得轉載。
本賬号内容僅作交流參考，不作為診斷及醫療依據。
主要參考文獻
Stopińska K, Radziwoń-Zaleska M, Domitrz I. The Microbiota-Gut-Brain Axis as a Key to Neuropsychiatric Disorders: A Mini Review. J Clin Med. 2021 Oct 10;10(20):4640. doi: 10.3390/jcm10204640. PMID: 34682763; PMCID: PMC8539144.
Zhang Y, Ogbu D, Garrett S, Xia Y, Sun J. Aberrant enteric neuromuscular system and dysbiosis in amyotrophic lateral sclerosis. Gut Microbes. 2021 Jan-Dec;13(1):1996848. doi: 10.1080/19490976.2021.1996848. PMID: 34812107; PMCID: PMC8632307.
D'Antona S, Caramenti M, Porro D, Castiglioni I, Cava C. Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Diet Review. Foods. 2021 Dec 17;10(12):3128. doi: 10.3390/foods10123128. PMID: 34945679; PMCID: PMC8702143.
Yu W, He J, Cai X, Yu Z, Zou Z, Fan D. Neuroimmune Crosstalk Between the Peripheral and the Central Immune System in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Aging Neurosci. 2022 May 3;14:890958. doi: 10.3389/fnagi.2022.890958. PMID: 35592701; PMCID: PMC9110796.
Beers DR, Appel SH. Immune dysregulation in amyotrophic lateral sclerosis: mechanisms and emerging therapies. Lancet Neurol. 2019 Feb;18(2):211-220. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30394-6. PMID: 30663610.
Chan GN, Evans RA, Banks DB, Mesev EV, Miller DS, Cannon RE. Selective induction of P-glycoprotein at the CNS barriers during symptomatic stage of an ALS animal model. Neurosci Lett. 2017 Feb 3;639:103-113. doi: 10.1016/j.neulet.2016.12.049. Epub 2016 Dec 21. PMID: 28011392; PMCID: PMC5278641.
Chen L, Liu X, Tang L, Zhang N, Fan D. Long-Term Use of Riluzole Could Improve the Prognosis of Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients: A Real-World Cohort Study in China. Front Aging Neurosci. 2016 Oct 24;8:246. doi: 10.3389/fnagi.2016.00246. PMID: 27822184; PMCID: PMC5075535.
Chiu IM, Phatnani H, Kuligowski M, Tapia JC, Carrasco MA, Zhang M, Maniatis T, Carroll MC. Activation of innate and humoral immunity in the peripheral nervous system of ALS transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 8;106(49):20960-5. doi: 10.1073/pnas.0911405106. Epub 2009 Nov 20. PMID: 19933335; PMCID: PMC2791631.
Cragnolini AB, Lampitella G, Virtuoso A, Viscovo I, Panetsos F, Papa M, Cirillo G. Regional brain susceptibility to neurodegeneration: what is the role of glial cells? Neural Regen Res. 2020 May;15(5):838-842. doi: 10.4103/1673-5374.268897. PMID: 31719244; PMCID: PMC6990768.
Erickson MA, Banks WA. Neuroimmune Axes of the Blood-Brain Barriers and Blood-Brain Interfaces: Bases for Physiological Regulation, Disease States, and Pharmacological Interventions. Pharmacol Rev. 2018 Apr;70(2):278-314. doi: 10.1124/pr.117.014647. PMID: 29496890; PMCID: PMC5833009
Chua JP, De Calbiac H, Kabashi E, Barmada SJ. Autophagy and ALS: mechanistic insights and therapeutic implications. Autophagy. 2022 Feb;18(2):254-282. doi: 10.1080/15548627.2021.1926656. Epub 2021 May 31. PMID: 34057020; PMCID: PMC8942428.
Oakes JA, Davies MC, Collins MO. TBK1: a new player in ALS linking autophagy and neuroinflammation. Mol Brain. 2017 Feb 2;10(1):5. doi: 10.1186/s13041-017-0287-x. PMID: 28148298; PMCID: PMC5288885.
Peggion C, Scalcon V, Massimino ML, Nies K, Lopreiato R, Rigobello MP, Bertoli A. SOD1 in ALS: Taking Stock in Pathogenic Mechanisms and the Role of Glial and Muscle Cells. Antioxidants (Basel). 2022 Mar 23;11(4):614. doi: 10.3390/antiox11040614. PMID: 35453299; PMCID: PMC9032988.
Calvo AC, Valledor-Martín I, Moreno-Martínez L, Toivonen JM, Osta R. Lessons to Learn from the Gut Microbiota: A Focus on Amyotrophic Lateral Sclerosis. Genes (Basel). 2022 May 12;13(5):865. doi: 10.3390/genes13050865. PMID: 35627250; PMCID: PMC9140531.
Lu G, Wen Q, Cui B, Li Q, Zhang F. Washed microbiota transplantation stopped the deterioration of amyotrophic lateral sclerosis: the first case report and narrative review. J Biomed Res. 2022 Jun 28:1-8. doi: 10.7555/JBR.36.20220088. Epub ahead of print. PMID: 35821195.
Cox LM, Calcagno N, Gauthier C, Madore C, Butovsky O, Weiner HL. The microbiota restrains neurodegenerative microglia in a model of amyotrophic lateral sclerosis. Microbiome. 2022 Mar 11;10(1):47. doi: 10.1186/s40168-022-01232-z. PMID: 35272713; PMCID: PMC8915543.
Zeng, Q., Shen, J., Chen, K. et al. The alteration of gut microbiome and metabolism in amyotrophic lateral sclerosis patients. Sci Rep 10, 12998 (2020).
Alonso R, Pisa D, Carrasco L. Searching for Bacteria in Neural Tissue From Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Neurosci. 2019 Feb 26;13:171. doi: 10.3389/fnins.2019.00171. PMID: 30863279; PMCID: PMC6399391.
Boddy SL, Giovannelli I, Sassani M, Cooper-Knock J, Snyder MP, Segal E, Elinav E, Barker LA, Shaw PJ, McDermott CJ. The gut microbiome: a key player in the complexity of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). BMC Med. 2021 Jan 20;19(1):13. doi: 10.1186/s12916-020-01885-3. PMID: 33468103; PMCID: PMC7816375.
Sun J, Huang T, Debelius JW, Fang F. Gut microbiome and amyotrophic lateral sclerosis: A systematic review of current evidence. J Intern Med. 2021 Oct;290(4):758-788. doi: 10.1111/joim.13336. Epub 2021 Jul 8. PMID: 34080741.
Martin S, Battistini C, Sun J. A Gut Feeling in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Microbiome of Mice and Men. Front Cell Infect Microbiol. 2022 Mar 11;12:839526. doi: 10.3389/fcimb.2022.839526. PMID: 35360111; PMCID: PMC8963415.
Nicholson K, Bjornevik K, Abu-Ali G, Chan J, Cortese M, Dedi B, Jeon M, Xavier R, Huttenhower C, Ascherio A, Berry JD. The human gut microbiota in people with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2021 May;22(3-4):186-194. doi: 10.1080/21678421.2020.1828475. Epub 2020 Nov 2. PMID: 33135936.
Garofalo S, Cocozza G, Porzia A, Inghilleri M, Raspa M, Scavizzi F, Aronica E, Bernardini G, Peng L, Ransohoff RM, Santoni A, Limatola C. Natural killer cells modulate motor neuron-immune cell cross talk in models of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Nat Commun. 2020 Apr 14;11(1):1773. doi: 10.1038/s41467-020-15644-8. PMID: 32286313; PMCID: PMC7156729.
Hertzberg VS, Singh H, Fournier CN, Moustafa A, Polak M, Kuelbs CA, Torralba MG, Tansey MG, Nelson KE, Glass JD. Gut microbiome differences between amyotrophic lateral sclerosis patients and spouse controls. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2022 Feb;23(1-2):91-99. doi: 10.1080/21678421.2021.1904994. Epub 2021 Apr 5. PMID: 33818222.
Andrew AS, Bradley WG, Peipert D, Butt T, Amoako K, Pioro EP, Tandan R, Novak J, Quick A, Pugar KD, Sawlani K, Katirji B, Hayes TA, Cazzolli P, Gui J, Mehta P, Horton DK, Stommel EW. Risk factors for amyotrophic lateral sclerosis: A regional United States case-control study. Muscle Nerve. 2021 Jan;63(1):52-59. doi: 10.1002/mus.27085. Epub 2020 Oct 18. PMID: 33006184; PMCID: PMC7821307.
Masrori P, Van Damme P. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. Eur J Neurol. 2020 Oct;27(10):1918-1929. doi: 10.1111/ene.14393. Epub 2020 Jul 7. PMID: 32526057; PMCID: PMC7540334.