8歲男童成為美國首位接受基因治療的杜氏進行性肌營養不良患者
美國首次用基因療法治療杜氏進行性肌營養不良的針對患者的臨床實驗正式開始
出自中國肌萎縮網論壇
美國首次用基因療法治療杜氏進行性肌營養不良的針對患者的臨床實驗正式開始。經過美國北卡羅萊納大學Chapel Hill's醫學院和美國匹斯堡大學科學家曆經20年的努力研究，旨在論證基因療法對杜氏進行性肌營養不良患者進行治療的安全性和有效性的針對患者的臨床試驗，已于2006年3月28日在美國附屬于俄亥俄州立大學的哥倫比亞兒童醫院正式拉開序幕。
研究者招募了六位杜氏進行性肌營養不良患者，将通過基因載體将外源的抗肌萎縮蛋白基因注射入這些杜氏進行性肌營養不良的肌肉組織（注：由于抗肌萎縮蛋白基因是人染色體上最大的基因，無法完全裝入用于基因遞送的腺相關病毒，是以這次被送入的抗肌萎縮蛋白基因，是經由美國匹斯堡大學華裔科學家XIAO XIAO上司的研究小組，研制的截短的，但仍然能維持最基本功能的抗肌萎縮蛋白。這一小型化的抗肌萎縮蛋白基因，在對DMD實驗鼠的實驗中，顯示了良好的效果。）
每個接受臨床試驗的的杜氏進行性肌營養不良患者一條手臂的肱二頭肌将被注射入外源的截短的抗肌萎縮蛋白基因，而另一條手臂的肱二頭肌将被注射入用于進行對照的安慰劑，無論是研究者還是受試者都不知道患者的哪條手臂被注射了外源的抗肌萎縮蛋白基因，注射後的幾個星期，将在顯微鏡下對被注射外源的抗肌萎縮蛋白的肌肉組織進行分析，同時還将進行一系列的身體和患者肌肉力量的測試，以便觀察這一基因療法對杜氏進行性肌營養不良患者是否是安全的和外源的微型抗肌萎縮蛋白是否能在杜氏進行性肌營養不良患者的肌肉細胞中持續地表達抗肌萎縮蛋白。
杜氏進行性肌營養不良是由于患者的抗肌萎縮蛋白基因發生突變引起的，表現的症狀是患者的肌肉組織呈進行性的萎縮退化，随着時間的推移患者的肌肉力量不斷減弱，在顯微鏡下能清楚的觀察到杜氏進行性肌營養不良患者肌肉組織的改變。杜氏進行性肌營養不良起病于幼年期，大多數患者會30歲以前因心力衰竭或呼吸肌麻痹而死亡。杜氏進行性肌營養不良患者的基因缺陷發生在X染色體上，是一種伴性隐性遺傳，是以絕大多數的患者都是男性。
目前的藥物治療最多隻能使杜氏進行性肌營養不良患者肌肉組織退化的速度略微減緩。抗肌萎縮蛋白基因是人體最大的基因，使抗肌萎縮蛋白基因小型化，并且使其擁有相當部分的功能，是目前基因治療領域的最大的挑戰。
這次開展的最新的抗肌萎縮蛋白基因療法結合了兩項最先進的技術，包括使外源的抗肌萎縮蛋白基因小型化和用納米生物材料進行納米級的基因遞送，後者是腺相關病毒載體的進一步發展，這些特制的生物納米材料是被設計用來專門遞送微型的抗肌萎縮蛋白基因的。
這次基因治療杜氏進行性肌營養不良的患者臨床試驗得以實施，是與美國北卡羅萊納大學藥理學教授和北卡大學基因治療研究中心主任Samulski和他的學生，原北卡羅萊納大學的博士後，目前美國美國匹斯堡大學人類基因治療中心和整形外科副教授，華裔科學家XIAO XIAO對此的貢獻分不開的。
Samulski是研究進行基因遞送的病毒載體的權威，他在上世紀80年代畢業于美國佛羅裡達大學，當時他寫的畢業論文就是用腺相關病毒作為基因載體來進行基因治療。Samulski分離出的腺相關病毒2，目前已經被用于襄性纖維化和其他疾病的基因治療臨床試驗
1986年Samulski來到匹斯堡大學，成為生物學系的副教授并且擁有了自己的實驗室，他帶的第一個研究所學生就是來自中國湖北的XIAO XIAO，XIAO XIAO畢業後與Samulski 經常進行合作研究。
1993年Samulski來到美國北卡羅萊納大學，成為該大學新的基因治療研究中心的主任。XIAO XIAO畢業後，先是進入了企業界，然後來到北卡羅萊納大學Samulski的基因治療研究中心從事博士後研究。1996年Samulski的研究小組，報告了他們首次用腺相關病毒遞送抗肌萎縮蛋白基因進行杜氏進行性肌營養不良實驗鼠肌肉細胞中的成功實驗。1998年XIAO XIAO又回到了匹斯堡大學，在那裡他繼續進行肌肉生物學的研究，但是重點已經放在怎樣将過大的抗肌萎縮蛋白基因裝入腺相關病毒，而他昔日的導師還在繼續對腺相關病毒載體進行更加深入的研究。
XIAO XIAO 在匹斯堡大學開發了微型版的抗肌萎縮蛋白，并渴望用基因載體對這一微型的抗肌萎縮蛋白基因進行試驗，于是他又于昔日的恩師進行了聯系。Samulski說：“抗肌萎縮蛋白就像一個帶有樁子的籬笆，他是人體最大的基因，大約占X染色體的1%，XIAO XIAO拔了釘，拆了樁，使得籬笆變得越來越小，同時還要使其保持一定的功能。XIAO XIAO研制了微型版的抗肌萎縮蛋白，并開始尋找進行基因遞送的方法。而當時我們已使得我們研制的基因載體，在治療一種因酶缺陷引起的疾病—Canavan's基因治療中達到了臨床級的水準，當時美國食品和藥品管理局已經準許了我們用腺相關病毒基因載體将基因物質送入Canavan's病患者的腦組織中，可以我們的研究已經走上了軌道。XIAO XIAO想知道我們北卡大學基因載體的研究已達到了怎樣的水準，我告訴他，我們的基因載體已被應用于Canavan's病的基因治療臨床前實驗，并在不斷改進，我們正在研究一些适合于進行肌肉組織基因治療的腺相關病毒載體。”
于是這對師生又開始了緊密的合作，并于2003年合作建立了一家名為Asklepios的生物制藥公司，該公司擁有Samulski的腺相關病毒和Xiao的微型版抗肌萎縮蛋白基因的專利。2004年7月美國神經肌肉疾病協會出資160萬美元資助該公司所從事的基因治療杜氏進行性肌營養不良的研究。然後美國俄亥俄大學醫學院神經學、小兒科學和病理學教授，美國神經肌肉疾病協會哥倫比亞兒童醫院診所的負責人，哥倫比亞兒童醫院神經肌肉疾病研究中心主任Mendell也加入了他們的團隊，這次基因治療将在哥倫比亞兒童醫院美國神經肌肉疾病協會診所進行，Mendell将負責這次臨床試驗的具體實施Mendell（Mendell是一位出色的臨床醫生）。
在按照美國食品和藥品管理局的要求進行了毒性試驗後，證明這種微型抗肌萎縮蛋白的基因治療是無害的，同時最終能夠使杜氏進行性肌營養不良患者獲益。美國食品藥品管理局于2006年3月3日準許了這項臨床實驗，這是美國第一次對杜氏進行性肌營養不良患者進行基因治療的臨床試驗。
主要的研究者Samulski說：“經過了多年的艱苦的臨床前的研究，今天我感到很興奮，我們終于将這一項能夠使杜氏進行性肌營養不良患者受益的研究帶入了臨床試驗，我對這次臨床試驗充滿了信心。”
對杜氏進行性肌營養不良患者進行的基因治療臨床試驗3月29日在美國俄亥俄州立大學所屬的哥倫比亞兒童醫院正式進行。從某種意義上說：前沿醫學發展的命運，緊緊地掌握在一個八男孩的手中。星期一，一位名叫安德魯·克巴格的八歲的美國男孩，在兩位攝影記者的陪同下，挂号進入美國俄亥俄州立大學所屬的哥倫比亞兒童醫院。其中一位記者不斷地告誡安德魯要鎮靜，不要害怕，真誠地希望他能微笑地面對這一次曆史性的基因注射。但是八歲的安德魯做不到，他頭低垂着，下巴有些僵硬，眉頭緊鎖，反複地擠壓手掌，發出咆哮聲。
昨天經過美國神經肌肉疾病協會一系列采訪和錄音，安德魯成為美國第一位接受基因治療的杜氏進行性肌營養不良患者，這次基因治療的目的是為了恢複杜氏進行性肌營養不良患者的肌肉組織，杜氏進行性肌營養不良是一種緻命性的進行性肌營養不良，目前沒有有效的治療方法。
俄亥俄大學附屬的哥倫比亞兒童醫院神經病專家吉瑞·蒙代爾将一種由基因載體和截短的抗肌萎縮蛋白基因混合的，被稱為Biostrophin的制劑，分三次注射到安德魯的一條手臂，又在安德魯另一條手臂上注射了三次用作對照的安慰劑。杜氏進行性肌營養不良患者的肌肉細胞中缺失了一種叫做抗肌萎縮蛋白蛋白質，使他們的肌肉組織易受到損害，且不易恢複，最終導緻患者肌肉組織持續性的退化，壞死，大多數的患者在12歲以前，就會終身與輪椅相伴，30歲以前會因心力衰竭或呼吸肌麻痹而離開人間。基因治療的目的是用外源的抗肌萎縮蛋白基因，将杜氏進行性肌營養不良患者X染色體上的有缺陷的抗肌萎縮蛋白基因替換掉，這一基因治療的方法在實驗小鼠、大鼠和狗的動物試驗中，取得了令人滿意的積極效果。這次治療的目的是改善杜氏進行性肌營養不良患者被注射的肱二頭肌的功能，但是不可能完全逆轉安德魯和其他患者肌營養不良的症狀（因為使用的不是全長的外源的抗肌萎縮蛋白基因，而是被截短的抗肌萎縮蛋白基因）
星期一中午，在俄亥俄州立大學哥倫比亞兒童醫院的餐桌上，Jude Samulski and Jade Samulski 正在描述他們20年來，在實驗室中的努力和導緻這一基因治療臨床試驗的情況，在他們的餐桌上擺放着用于研究的手提式電腦。
Jude Samulski 是Jade Samulski的叔父，他是美國北卡羅萊納大學的一位病毒學家，二十年前就開始研究用于将外源的基因導入細胞中的基因載體。這種載體是一種經過基因工程改造的病毒，它對人體無害，而且能有效地進入細胞。而他的研究夥伴，也是他昔日的學生，美國匹斯堡大學的一位來自中國湖北的科學家Xiao Xiao長期以來一直在緻力于将過大的抗肌萎縮蛋白基因截短，但是必須保持抗肌萎縮蛋白基因上的關鍵元件，使其能夠被裝入Jude Samulski研制的腺相關病毒基因載體，這種基因載體隻能裝下抗肌萎縮蛋白基因的40%。兩位科學家各自研究工作的完美結合，導緻了這次具有曆史意義的基因治療得以實施。他們還一起成立了一家名為Asklepios的生物制藥公司
Jade Samulski用手提電腦為大家放映了一隻老鼠的活動錄像，這隻老鼠在用這種基因療法進行治療前，彎着背，拖着慢吞吞的吃力的步伐，緩慢地走進鼠籠，而當科學家們用基因療法對其進行治療後的一個月，它卻顯得非常有精神，并能靈活地跳到鼠籠的邊緣伸展自己的身體。
在Jade Samulski用手提電腦中的另一段錄像則顯示了一隻原先患有類似于杜氏進行性肌營養不良的大鼠，在經過這種基因治療後，踩單車的速率幾乎與正常的大鼠沒有什麼兩樣。Jade Samulski說：“當我看到如此美妙的情景後，感到非常興奮。我們的團隊在過去兩年多時間裡，每周工作七天，每天工作12—15個小時，就是為了看到我們研制的Biostrophin被用于臨床對杜氏進行性肌營養不良患者試驗的這一天。”
安德魯是第一位，在未來九個月裡将被蒙代爾教授注射Biostrophin的六位8—12歲的杜氏進行性肌營養不良患者。哥倫比亞兒童醫院是唯一的被美國食品和藥品管理局準許的開展此次臨床試驗的機關。
接受這次基因治療的六位杜氏進行性肌營養不良患者，将被嚴密地觀察其身體是否有任何不正常的表現，包括注射點是否有紅腫。每位患者在接受治療後的六個星期，将進行肌肉活組織檢查，研究者希望看到被注射入杜氏進行性肌營養不良患者體内的基因在患者血液系統中有較高的含量，特别是在患者的腿部肌肉。
美國俄亥俄州立大學哥倫比亞兒童醫院基因治療研究中心的負責人，這次基因治療的具體執行者蒙代爾說：“我們希望這一新型的基因治療的方法，能夠改善杜氏進行性肌營養不良患者的生活品質。最終，這一基因治療的方法，将采用血管注射将治療的基因送入杜氏進行性肌營養不良患者全身的肌肉組織，包括心肌。”
這一基因治療的研究由美國神經肌肉疾病協會出資160萬美元開展。自從安德魯的父母麥克和朱麗葉知道自己的兒子患上了不治之症——杜氏進行性肌營養不良後，已經為美國神經肌肉疾病協會籌集了8萬美元。如果這次基因治療的臨床試驗獲得成功，不僅能引來更多的研究資金，而且為杜氏進行性肌營養不良患者治療提供了美好的前景。安德魯的母親說：“我們的首次旅行雖然沒有到達月球，但是必須有人走出第一步。”
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