文 | 海若鏡
自2011年貝達藥業的埃克替尼獲批至今，中國創新藥市場曆經了風風火火的十年，在fast follow的序列裡，卷出一批生物醫藥企業，奔向科創闆、踏入18A。資本市場上，創新藥企也曆經了“過山車”般的驚心動魄，從萬人追捧到無人問津，也就是匆匆這幾年。
當衆人迷茫，未來創新藥市場走勢究竟是V型、U型，抑或是L型，創新藥寒冬何時将會渡過時，凱風創投投資合夥人、深圳灣實驗室資深研究員王立銘卻旗幟鮮明地指出：中國創新藥市場并非是“冬去春會來”的周期變化，而是暗含着時代主題的切換：過去十年，中國創新藥“進口替代”的時代已然謝幕；未來十年，市場呼喚以生命科學源頭創新為基礎的更優臨床療法。
同時，與市場的消極情緒相反，王立銘和他代表的凱風創投相信，在具備了聰明的人、耐心的錢、充足的時間三要素後，中國生命科學的源頭創新能力已然到了可以與美國相媲美的節點，國内不乏能夠做出颠覆性研究、乃至引領全球技術創新的新一代科學家。源頭創新走向成熟、疊加藥物開發方向的工程師紅利，中國有機會成為全球第二個生物醫藥創新的引擎。
但是，在環環相扣的新藥研發鍊條中，也存在着薄弱環節：與源頭創新密切相連的轉化醫學和臨床醫學研究能力，仍是中國新藥開發的短闆，這受限于中國源頭創新突破的歲月尚短，也受限于生物學家、臨床醫生、藥物開發者之間尚未能形成體系化的、緊密的互動合作。
在就中國創新藥市場格局及投資邏輯的訪談中，這位學者背景的投資人表達了許多犀利的觀點，比如：
盲目地追求first-in-class是僞命題，為新而新沒有意義；
中國本土的創新藥研發，需要認識并接受本土轉化醫學和臨床醫學研究的薄弱現狀；
科學家創業，容易犯下“急、湊、想當然”的錯誤；
中國投資環境，格外需要耐心和對失敗的容忍......
在許多條件還不夠成熟的中國創新藥市場，他會不停地思索：從微觀上做些什麼、發現怎樣的機會，能讓行業更好一點。在學術研究和産業投資之外，他也參與發起了公益性的“生物醫學峰基金”，以更好地支援本土科學家進行源頭科學探索，強化基礎研究和臨床之間的互動。
王立銘：著有《生命是什麼》《上帝的手術刀》《王立銘進化論講義》等科學讀物
以下是36氪和王立銘的對話：
不是寒冬來了，而是時代主題切換
36氪：目前，中美生物醫藥投融資市場都處于寒冬之中，行業信心匮乏。您怎麼看待這一現象出現的原因？接下來中國創新藥市場可能是怎樣的走勢？
王立銘：過去三年多，在新冠疫情、硬科技創新等投資主題刺激下，大量資本和創業者湧入生物醫藥行業，激發了不少大手筆的投資事件，也誕生了如Moderna、BioNtech這樣聚光燈下的數百億乃至千億美金級Biotech；一段時間的“高歌猛進”後，市場會有正常回調和泡沫出清，這是中美兩國生物醫藥市場都出現調整的共同背景。
但我覺得，美國市場尚可以說是相對正常和可預測的市場周期，從波峰進入波谷，等待時機進入下一波行情。相比之下，中國醫藥市場并非是“秋冬春夏”這樣簡單的周期變化，而是正經曆時代主題的切換：從過去十年的“進口替代”主題，轉變為尋找真正滿足臨床需求、具備源頭創新的技術和企業。
過去十年，中國創新藥市場的主題，大緻就是目标為“進口替代”的“微創新“（有的時候甚至是“僞創新”）。這個市場的曆史其實非常短暫，如果我們把它的開端定義為2011年貝達藥業的凱美納（鹽酸埃克替尼）正式獲批，到今天也不過12年時間。在這期間，中國生物醫藥企業恰好趕上了整個生物制藥領域的曆史性機遇，包括以EGFR激酶抑制劑為代表的惡性良性腫瘤靶向藥物，以及行業中幾十年難遇的超級大品種——PD-1/PD-L1抗體藥物。疊加港股18A政策出台、科創闆等上市通道開放的契機，不少頭部biotech公司和傳統仿制藥企獲得了快速成長為創新型biopharma的機會，前者如百濟神州、貝達藥業，後者如恒瑞、石藥等等。
但是對過去十年本土獲批的創新藥進行詳細梳理後會很容易看到，這十年間中國獲批的創新藥整體都處于fast follow序列；少數幾個所謂first in class新藥，其源頭創新的含金量要麼存在巨大争議，要麼幹脆就發生在中國之外。換句話說，上一個十年裡，中國創新藥市場的主題就是做“進口替代”，即用本土藥企利用本土人才和成本優勢，進行微創新，快速模仿跨國藥企的核心品種，試圖以10%-20%的研發費用來解決70%-80%的臨床需求。
但展望未來，這一主題未來大機率無法延續。我認為主要有兩點原因：首先，中國醫療體制的特點是“普惠型、公益型”，醫保開支的重點是滿足絕大多數人的基本醫療需求。從醫療成本支付方的角度看，醫保不會為微創新的藥品支付高昂溢價，而會通過各種方式（包括但不限于國談和集采）讓藥價回到支付方眼中的合理和可持續的水準。在這一基礎上，資本市場也很難再為微創新買單。
那麼，在國内利潤空間不足的情況下，可以出海到歐美成熟市場去獲得溢價嗎？這就面臨另一個問題：從FDA的監管制度來看，美國并不接受單純以價格優勢為賣點的上市準入邏輯。醫療和教育，“成本效益”邏輯并不被廣泛接受。我時常會做一個類比：很難想象一個孩子考上了清華，但家長因為學費貴，讓他去上學費便宜2000塊的技校，醫療也是同樣道理。是以不管是FDA還是EMA（歐洲藥品管理局），長遠來看都很難接受成本低、但藥效隻有标準治療方案藥效或者安全性名額70-80%的新藥。實際上，國内的情況也在越來越向美歐靠攏。自2021年起，國家藥監局開始明确強調抗惡性良性腫瘤藥物開發需要“以臨床價值為中心”，并逐漸拓展到所有門類的創新藥物開發。說到底，一款新藥如果不能提供比現有治療方案藥效/安全性更優的證據，未來會越來越難以獲得認可，包括監管機構、醫療機構、醫保支付方、和患者群體。
由此來看，既往“me-too”、甚至“me-worse”的藥在國内難以賣得上價，在歐美也走不進去，意味着支撐過去10年中國創新藥市場想象力的底座不複存在。是以，我們的判斷是中國創新藥市場不是寒冬到來，而是時代主題切換；接下來要做的便不是儲備幹糧等待寒冬過去、煥發第二春，而是了解下一個時代主題所需要的産品和服務，并提前做準備。
新的時代主題下，創新藥研發需轉型更新，要尋找真正基于本土的源頭科學創新。下個春天裡，活下來的新物種一定要能夠提供真正的臨床價值，在臨床有效性、安全性方面，顯著優于現有的疾病标準治療方案。
36氪：中國本土源頭科學創新的數量和能力，可以支撐起下一個新藥研發時代嗎？
王立銘：我們認為過去十年間，雖然中國創新藥市場的主題是“進口替代”，沒有用上多少本土源頭創新的産出，但恰恰也在同一個時間段，中國源頭的生物醫學創新能力有了質的提升。
我們都還記得在2005年，中國本土的生物醫學研究成果多年來第一次發表在《Nature》、《Science》、《Cell》期刊上，引起了廣泛的轟動；但到如今，中國本土研究機構每年大緻會在這三大頂級期刊上發表100-150篇研究論文，約占全球總數量的10-15%。從比例來看，僅次于美國，位居世界第二，大大超過了英國、日本、德國等傳統生物醫學研究強國。用其他的各種定量名額衡量，例如Nature Index、高引用論文、高引用科學家等，也都會得到類似結論。
當然我們都知道，頂級期刊論文不總是等同于頂尖的源頭創新；好的源頭科學發現也不總是能夠轉化為醫療産品。但越來越多優秀研究論文的出現，至少說明中國本土的生物醫學研究在飛速進步。凱風創投一直想投資基于源頭創新、能夠提供顯著臨床價值的創新型醫療産品，但過去十年可能機會整體上還不多。現在，我們認為這個機會已經到來。我們對上述時代主題的切換很有信心，這也決定我們下一步的行動，是更積極勇敢、更大規模地進入對創新醫療産品的投資中。
在很多同行批量離開中國生物醫藥市場時，我們反而更堅定地認為：中國有機會成為至少和美國相提并論的生物醫藥前沿創新的新引擎。
也是基于這樣的考慮，2020年我和凱風創投的管理合夥人黃昕博士共同發起了公益性的“生物醫學峰基金”，每年遴選3-5位在科學前沿持續探索，有志于解決真正困難但重要的科學問題的科學家，并為每人提供500萬人民币/5年的支援。在這幾年的工作中我們非常欣喜的看到：國内确實在湧現優秀的科學家和高品質的研究工作。當然，峰基金本身是純公益屬性的，并不會和凱風創投的投資行為有任何關聯和綁定。但我們确實認為，隻要源頭活水源源不絕，中國生物醫藥産業就會有持續的繁榮。
創新三要素：聰明的人、耐心的錢、充足的時間
36氪：此前您曾提到一個觀點“生物醫學的基礎理論取得突破後，可能很快會轉化成百億乃至千億規模的公司”，為什麼有這樣的判斷？生物學基礎理論取得突破的難度是怎樣的？
王立銘：我們之是以強調生物醫學領域基礎理論的突破，往往會直接帶來立竿見影的效果，恰恰是因為生物醫學領域是一個基礎理論非常薄弱的領域。
不妨做個類比：汽車行業所需要的基礎理論，從燃油車的牛頓力學和熱力學，到新能源車的電磁學和電化學，早在上百年前就已經十分完備和成熟。是以在這個領域，重要突破更多來自技術、工程和生産領域，少數新發現的單點突破已很難掀起行業巨變。是以汽車行業在絕大多數時候，終究是巨頭的遊戲。
但相比之下，生物醫學領域的基礎理論實際上是非常薄弱的。甚至說的極端一點，一直到1953年DNA雙螺旋被發現，我們這個領域才真正擁有一點基礎理論。過去70年來，我們對人體系統和疾病的了解，相比于實體學、化學、材料科學等還是非常膚淺。整體還是處在盲人摸象的階段。
但請注意，盲人摸象也有它的兩面性：一方面意味着我們對疾病的認知仍然非常粗糙和局限，是以新藥開發的高風險屬性短期内很難改變；但另一方面也意味着機遇，隻要我們在任何一個單點上形成了對人體系統和疾病的全新認知，都有可能帶來革命性的機會，在短時間内塑造重要的醫療産品。也因為這個道理，生物醫藥行業從源頭創新突破，到産生百億、千億美金公司所需要的時間，其實可以非常短暫。
舉例而言，在2003-2005年間，多個方向人類遺傳學研究發現了PCSK9基因變異和血脂調節有關。短短幾年後，到2012年就已經有三個針對該靶點的單抗藥物公布了一期臨床結果。到2020-2021年，針對這一靶點的小核酸藥物（Leqvio）上市，每半年注射一次就可以實作優異的降血脂效果，它的開發者Alnylam公司也實作了數百億美元的市值。
另一個更為著名的例子就是mRNA疫苗的開發，在2005年，mRNA疫苗開發的兩個基礎技術突破，對RNA序列進行化學修飾以降低免疫原性，以及利用快速混合法制備脂質納米顆粒，才第一次被報道。而到了2021年，Moderna和BioNtech公司開發的新冠mRNA疫苗就已經被注射到數十億人的人體裡，也把兩家公司帶到了數百億乃至千億美元的體量。也就是說，從源頭基礎研究到改變世界的藥物和公司，生物醫藥行業裡這種變化可能僅需要10-20年時間，這是其他任何一個産業都無法企及的。
這裡我們可以做個總結。正因為生物醫學的基礎理論非常薄弱，恰恰帶來了一個系統性的機會。任何人、任何研究機構、任何藥物研發公司，在任何方向上取得了單點突破，都有可能徹底改變我們對人體系統、對疾病、對藥物開發過程的了解，創造出巨大的機會。更重要的是，這種來自源頭的單點突破實際上很難被事先預測（PCSK9和mRNA疫苗就是這樣的例子），它是一個充滿不确定性的随機過程，無法被有效計劃，更不太可能被預測——這就意味着它的出現是機率的結果。
是以我們才會認為，當一個系統裡具備聰明的人、有耐心的錢、充足的時間時，通過反複的探索和試錯，就一定會出現生物醫學領域的基礎理論突破，也很可能為我們帶來改變世界的醫療産品。而這三個要素，今天的中國都是具備的。是以，盡管中國今天的生物醫學研究和産業都還沒法和世界範圍的領頭羊美國相比，但上升的趨勢是非常明顯的。
36氪：除了聰明、耐心，怎麼樣的人和錢更可能催生基礎理論的突破？
王立銘：就像我剛才所說，基礎領域的突破是很難計劃和預測的。如果一定要給出點總結的話，我認為有一個詞比較關鍵：diversity/多樣性。既然我們認為來自源頭的創新是個無法計劃和預測的小機率事件，那麼如果創新工作的同質化很強，許多人在用類似的思路、類似的技術、做同樣目标的工作，恰好“賭錯”了方向，誕生源頭創新的機率會降低。
所謂多樣性，适合于“人”的次元的評估。我們需要不同學術背景下培養出來的人才，比如遺傳篩選、生化分析、高通量生物技術、大資料、AI等等；我們也需要在不同的目标驅動下工作的人才，例如為了純粹科學興趣、為了名聲、為了錢、為了實作某個戰略目标等等。多樣性也同樣适用于“錢”的次元，我們既要有來自政府的鼓勵創新的錢，也應有足夠多來自民間的錢、來自業界的錢，來支援更多人做政府支援體系之外、基于興趣的自由探索。
薄弱項：轉化醫學和臨床醫學研究
36氪：從生命科學的源頭創新，到成功開發出有臨床價值的創新藥，中間有哪些gap需要克服？
王立銘：從源頭的科學發現到具體的醫療産品，其中當然有數不清的坑和困難。粗糙總結的話，我覺得可能需要這麼三個層面的能力：生物學、藥物開發、轉化醫學和臨床醫學研究。我想稍微展開講講每個層面自己的想法。
首先，如果我們希望開發真正能帶來全新臨床價值的新藥，往往意味着在生物醫學層面需要建立自己獨特的了解和積累。比如對某一特定疾病有長期、系統的認知，且認知能力超越其他同行；比如針對某種疾病發現了一個全新的靶點蛋白及其背後的作用機制；又或者比如認識到某個生物學過程和某種疾病之間的全新聯系，等等。
剛剛也講到，對于生物醫學層面的能力，我比較樂觀。因為在過去10-20年間，中國本土的生物醫學研究能力出現了突飛猛進地提升，某些局部已經到了可以和美國媲美的程度。當然，不少人仍然會說，中國本土還缺乏真正突破性的研究進展，中國本土科研在制度上和文化上還有不少改進的空間。這些說法當然都是對的，但我仍然認為現代科學研究早已不是一個講玄學的環境，本質上隻要具備“聰明的人、有耐心的錢、充足的時間”這三要素，科學研究水準是可以快速提高的。事實上那些現代科學強國，例如美國、日本、德國、英國，似乎在學術制度和科學文化上也有巨大的差異，這并不影響它們都誕生了影響世界的源頭科學發現。
第二，我們再來說最後一步的技術轉化和臨床醫學研究。這一步的本質，是将基礎生物學的研究和真實疾病、臨床應用場景進行連接配接。比如，科學家們在實驗室裡可能發現了一個重要的蛋白質和它生物學作用機制，但它究竟和哪個疾病有直接相關？這種相關性在多大程度上是直接和可信的？有沒有來自人類世界的資料可以支援這種關系？當我們發現了這個關系後，要在怎樣的細胞/動物模型中進行驗證？這種驗證本身，對于未來的醫療應用場景，有沒有足夠的可信度和預測性？在進入真正的臨床研究和臨床應用之後，我們應該用什麼标準去選擇合适的适應症和患者群體，又用什麼方式預測和監控患者的反應？
我們的判斷是，在這個環節，中國整體還處于比較薄弱的狀态，這可能也是很多創業者和投資人會忽略的環節。在前面一頭，中國的基礎生物學研究已經快速崛起；在後面一頭，臨床應用場景中當然還存在許多沒有被滿足的真實需求。當我們看到一個激動人心的科學發現，會很自然的期待它能從前者過渡到後者，但事實上這中間需要非常深入的轉化醫學和臨床醫學研究能力。
第三，中間的藥物開發層面。即當我們明确了某個潛在藥物靶點和對應的臨床應用場景，如何去開發相應的藥物。這一環節，我們認為中國也有獨特的機會。在生物醫藥産業的曆史上，藥物開發技術持續在演化之中，從古老的天然産物，到成分明确的小分子化合物、重組蛋白、單克隆抗體，小核酸藥物、細胞基因治療、腸道菌群藥物等，都是重要的藥物開發路線。每一次，伴随着藥物全新開發路徑的出現，行業内都有機會崛起全新的制藥公司。比如重組蛋白藥物變成現實，随之誕生了Genentech（基因泰克）和Amgen（安進）這樣的技術平台型公司；人源單克隆抗體技術出現，成就了Regeneron（再生元）；mRNA疫苗技術，成就了Moderna和BioNtech等等。
以此類推，當藥物開發技術面臨革命性更新換代時，中國是不是可能有機會，在一定程度上實作“彎道超車”？我們認為肯定是有的。
36氪：您說的“轉化醫學和臨床醫學”能力薄弱，出現的原因有哪些？在微觀層面，哪些舉動可能助于改變這一現象？
王立銘：對源頭的生物學突破進行轉化醫學和臨床醫學研究，當然是非常困難的。需要生物學家、臨床醫生、藥物開發者之間形成非常密切的互動，才能共享資訊和技能，開展合作，越過其中的溝溝坎坎。
如我剛才所說，我們認為這個能力目前在中國還是非常缺乏的。這一方面當然是因為源自中國本土的生物醫學基礎研究，也就是在過去十幾年才有了長足進步，還沒有那麼多機會讓本土的科學家、醫生、藥物開發者去實地演練這種全新的轉化模式。
同時，它可能也受限于中國的生物醫學人才培養體系。在國内，生物科學家和臨床醫生培養的體制是分裂的，生物學家往往缺乏臨床背景，不清楚臨床有哪些真實問題；而臨床醫生也普遍缺少基礎生物學的訓練，不知道如何用合理的方法追問臨床遇到的問題；再加上各方身處不同的機構内部，都比較忙，科學家、醫生、醫藥開發者之間的互動并不充分，是以這一環節整體處于較薄弱的環節。
改變這一現象，最重要的還是時間和耐心，對此我還是非常樂觀的。從微觀層面看，我們也可以從人才培養、機制設計等層面着手做一些小的改變。首先要培養一批既懂科學又懂臨床的生物學家和醫生。現在國内也已經有一些機構在做相關嘗試，但尚未形成體系。我參與發起的科學公益基金“生物醫學峰基金”，近幾年也在捐贈支援清華大學醫學院的八年制“醫師科學家”培養項目。在這個項目裡，學生們要在清華本部完成基礎課程學習，再到海外研究機構進行基礎生物學研究，再回到協和完成臨床學習，其目标就是培養這樣的複合型人才。
另外在機建構設上，國内未來一定會有更多的研究機構打通基礎研究和臨床之間的藩籬。未來，我想會有一批基礎科研工作者将在醫院開展研究，甚至要從屬于某一個科室，進而和科室裡的醫生高頻互動。也會有一批醫生在臨床工作之外，把科學研究作為工作重心。當然，我想強調的是，這種變化要避免變成單純讓醫生發論文，讓科學家做手術。如果要對此進行考核，那麼我想考核的方向應該是研究和臨床之間的聯系有多緊密、在多大程度上呼應了臨床問題。
36氪：基于上述三個層面的能力，你認為在新的時代主題下，什麼樣的中國新藥研發企業更有可能崛起？
王立銘：第一種可能性是掌握了生物學源頭創新技術，但在藥物開發、臨床醫學轉化路徑上有先例可循的公司，有可能打造出革命性的單品。
我們給這類産品起了個名字叫“best in category”，同類靶點最優藥物，這是一個比所謂first in class更為豐富的概念。舉個例子，例如凱風創投投資的柏全生物，利用一種全新思路找到了一個獨特的惡性良性腫瘤免疫檢查點，可能正好能覆寫PD-1/PD-L1藥物無法解決的惡性良性腫瘤患者。這類藥物一方面針對的是全新靶點和全新作用機制，一方面在轉化和臨床開發路徑上又可以大部分借鑒其他惡性良性腫瘤免疫藥物的路徑（例如如何确定适應症，如何篩選患者，如何應對副作用）。我們認為，這類藥物能夠有效地揚長避短，充分發揮國内本土基礎研究開始爆發、但轉化和臨床研究仍相對薄弱的特點，是中國醫藥市場獨特的機會。
二是伴随藥物開發技術本身的更新，中國如果能夠趕上一波機會，也有可能湧現出技術平台型公司，成為市場上全新的物種。例如ADC（抗體偶聯藥物）和mRNA疫苗都可能是這樣的機會，我們也看到過去這段時間這兩個主題的火爆。凱風創投投資的ADC公司普衆發現在高通量惡性良性腫瘤特異性抗體發掘、和毒性載荷的化學能力方面都有很獨特的積累；以及mRNA疫苗公司嘉晨西海，在RNA設計開發，和LNP（脂質體納米顆粒）制造技術上都有獨特的差異化；我們認為它們都是有可能實作這個領域彎道超車的物種。
當然這兩類公司創新的門檻、成本、風險都遠大于上一代“進口替代”型公司，是以也需要成熟市場（歐美市場）的機會去覆寫高昂的創新成本。這也意味着，這兩類公司在崛起過程中，必須具備全球範圍内成立的知識産權。與此同時，我們也比較樂觀地認為，未來伴随着中國本土出現真正的基于源頭創新的醫療産品，不管是出于保護本土創新産業的考慮，還是出于更好地滿足人民群衆健康需求的考慮，對這類産品醫保體系一定也會形成有差異化的支付系統，更好地支援本土創新。
僞命題：盲目追求first-in-class
36氪：您如何概括創新藥的下一個時代主題，目前大家都熱衷于追逐first-in-class。
王立銘：考慮到真實的臨床需求和中國整個生物醫藥創新産業鍊的短闆，特别是臨床開發能力的短闆，我們認為盲目的談“first-in-class”可能是一個僞命題。
我們也許首先需要明确這麼一點：創新藥能夠作為一個産業存在，不是因為它有多與衆不同，更不是因為它有多價廉物美，而是因為它實實在在呼應了人類對自身健康的永恒追求。反過來說，任何一款有價值的醫療産品都必須能解決實際存在的臨床需求，為新而新沒有意義。
無論中國還是美國，衡量一款創新藥物價值的标準是一以貫之的——能否提供比現有标準治療方案更優的有效性、安全性、便利性等等。這種邊際的改善當然有可能來自于全新的靶點（即first in class藥物），也可能來自于同一靶點的更好藥物（best in class）；也可能來自更好的劑型、給藥方式、患者分類方式、療效判斷标準等等。是以很明顯，臨床價值不一定來自于first-in-class。
反過來講，“first-in-class”藥物隻是說它針對的是一個全新的生物學靶點，比如某個和疾病直接相關的蛋白質分子。它背後肯定有全新的基礎生物醫學認知，但這種新的知識是否能夠帶來新的臨床價值，是需要通過上面說的第二層“轉化醫學和臨床醫學研究”去驗證。如果在臨床角度沒有提供任何價值增量，或者沒有解決未滿足的臨床需求，這種first but useless的藥物是沒有任何意義的。即便提供了新的臨床價值增量，這種增量有多顯著，适用範圍有多廣泛，也都需要在轉化醫學和臨床醫學研究中進一步明确。比如說PD-1藥物的價值和TIGIT藥物的價值是不可同日而語的，盡管他們都是惡性良性腫瘤免疫領域裡湧現出的全新藥物靶點。
是以，面對盲人摸象的基礎生物醫學研究領域，面對遠未滿足的疾病治療場景，我們當然需要創新，而且是持續不斷地創新。但不管怎麼創新，回歸生物醫藥行業的原點，我們得不斷提醒自己的是，這些創新到底是為什麼而存在的，他們真正的價值到底如何展現。
36氪：過去十年，中國已經崛起的biotech或biopharma，在新的時代會是怎樣的角色？它們和具備源頭創新能力的biotech間有怎樣的異同？
王立銘：這是一個很有意思的問題，我們還是可以先從本土生物醫藥産業的學習對象美國說起。美國新藥研發已經形成了一個細分的生态系統，很難想象一家掌握單點生物醫學創新（例如一個新靶點）的biotech從0開始研發、最終還能成長為世界級的大藥廠。這種機會，在藥物開發技術持續更新的時代浪潮裡依然存在，但整體非常稀缺。
是以我們可以看到，環環相扣的新藥研發鍊路上，一批具備源頭創新技術的biotech前仆後繼地廣泛試錯，當其能在特定階段證明産品安全性、有效性，且有望成為一款新藥時，往往大藥廠會通過商務合作或并購的方式接手，負責開展投入更加巨大的臨床開發和上市推廣。
對标國内，未來如果中國湧現出一批具備源頭創新能力的biotech，大機率他們也難以完成從0到1、再從1到100的研發曆程，同樣需要大藥廠繼續臨床開發工作。一方面大家的目光都看着那十幾家世界級藥廠，畢竟願意為創新支付高昂溢價的大多數還是跨國藥企。
但全部指望海外藥企本質上會存在系統性風險。中國本土的藥企有可能完成這個接力嗎？如果他們資金的口袋足夠深、臨床開發資源足夠多、醫學團隊能力足夠強、上市推廣的銷售團隊足夠出色，那确實具備這樣的潛力。反過來說，剛剛我們提到的在上個時代裡抓住機遇成長起來的本土企業，想要在新的時代主題裡繼續活得好，也需要學習這個能力。也就是說，幫助Biotech實作從1到100的道路上，供需兩端都在了。
方法論：錨定源頭創新，把控研發風險
36氪：怎麼看待新藥研發過程中需要面對的風險？作為投資人，如何評估這些風險并給出合理的估值？
王立銘：生物醫藥産品的風險釋放節奏本身也是個很有意思的話題。
在傳統行業，從理論到原型，從試産到量産，從初代産品到疊代産品，風險往往是持續降低的。但在生物醫藥領域，從靶點發現到臨床前藥物開發，到臨床試驗、上市後檢驗，風險可能是一個波浪形變動的過程，并非是伴随着每個裡程碑的實作、線性地釋放風險。我們确實也能看到，有很多革命性的新技術最終無法落實成為一款藥物，也有很多看起來無懈可擊的靶點最後一事無成。
當然，無論如何，風險投資都不可能沒有“風險”。對于凱風創投而言，我們定義自己的強項在于對源頭科學和技術創新的了解，這是整個鍊條中我們更容易把握的風險。對于很早期的前沿研究，我們有足夠的信心可以和科學家建立長期的交流，判斷一個新的靶點、新的解釋機制是否能成為生物學上令人有信心的突破，并在這種信心還沒有被普遍感覺到時進入，我認為這是我們投早期項目的核心競争力和差異。
針對藥物開發路徑本身的風險，我們認為可以通過系統性的方式來最小化。比如什麼樣的臨床前研究模型可以對藥物特征有更好的預測，哪一種藥物開發模式面臨的成藥性風險更低等，這是我們可以整體進行把握和推測的。
當然，我們也一直會提醒自己，除了在認知允許的範圍内最小化科學研究和藥物開發本身的風險外，因為人體和疾病的極端複雜性，人體藥效學風險幾乎無法有效排除，隻能在真實臨床試驗中得到檢驗。這可能是我們這一行必須承受的風險。
36氪：對于投資人而言，如何判斷一個實驗室做的研究屬于颠覆性創新，能引領細分領域全球技術革新？
王立銘：真正進入到源頭創新的評估和投資，确實是一件很困難的事，因為投資人除了要能了解單個項目和單個科學家在做什麼，更要對這些研究在前沿的哪個位置也非常熟悉——這就需要對領域建立全局性的把握；同時還要有能力判斷研究資料的品質有多高、可重複性有多強——這還需要對科學技術細節有深入的認知。換句話說，博和專都得具備。
凱風創投傳統上就非常重視對技術細節的把握，我們也正在從三個層次繼續曆練自己的能力：第一層，我們内部有一群對前沿研究很敏感的人，能夠獨立地、系統地讀paper，在機構内部形成高品質的讨論，進而向科學家提出令之印象深刻的科學問題，甚至能就他的研究給出建設性的意見；
第二層，我們需要和國内一批一流的科學家形成長期的互動合作甚至是研究支援，使得我們能在第一時間了解前沿領域在發生什麼，幫助我們第一時間識别出真正有前沿價值的技術；
第三，我們還希望在未來，我們有自己的實驗室，能夠對前沿研究的結果進行進一步的确認。盡管現階段我們還沒有這樣的配置和能力，但這是我們長期的計劃。
36氪：怎麼看待新藥研發靶點、新型分子結構等紮堆的現象？如何從看起來同質化的産品裡尋找到具有best-in-class潛質的産品？
王立銘：公平的說，紮堆是一個全球性現象——甚至不能稱為一個問題。當一個新的藥物靶點被驗證後，肯定有不止一家企業沖上去做類似的藥物。從降血脂的他汀藥物，到抑郁症的SSRI藥物，到惡性良性腫瘤免疫的PD-1藥物，這樣的例子太多了。不管是要作出藥效/安全性更優的藥物，還是純粹的瓜分市場或者保持某個治療領域的市場，藥廠紮堆都是很自然的選擇。
當然，這個問題在中國可能尤其常見。我覺得有兩個原因：第一，過去很長時間裡，中國基礎生物學研究的能力還是相對薄弱，源頭發現的新靶點數量比較少；或者面對源頭創新的生物學機制，大家的判斷能力和信心也不一定足夠強，是以隻能在有限的、已經被驗證的靶點上進行白熱化地争奪。
第二，中國藥企在藥物開發環節具備一定的工程師“紅利”，在藥物化學、單抗開發、藥物生産的成本控制等環節都有相對優勢，是以在成熟靶點上“卷”也可以了解——本質上這是一種揚長避短的行為。
我認為從為患者提供豐富的醫療産品角度考慮，紮堆和卷本身不是壞事。當然，太紮堆的市場會無謂的浪費有限的臨床開發資源，這可能是監管機構需要有所作為的地方。
對凱風創投來說，我們的投資邏輯一言以蔽之就是“best in category”：我們會持續在中國尋找具備生物醫學了解和藥物開發技術源頭創新、同時在轉化醫學和臨床醫學上有路徑可循的産品和公司。我們并不擔心“卷”，因為不管多卷的賽道，我們尋找的都是其中有足夠差異化的機會。剛剛也談到我們在ADC、mRNA疫苗、惡性良性腫瘤免疫領域都有布局，但這種布局和行業本身有多火、多卷其實沒有多大的關系，而是我們看到了這些公司真正具備了源頭創新的能力。
36氪：在創新藥的适應症、技術平台上，凱風創投會更關注哪些方向？
王立銘：我們認為中國做出真正具有全球創新價值的醫療産品的時間視窗已經到來，特别是基于我們對中國生物學源頭創新能力的認知，我們會義無反顧地繼續堅持在生物醫藥行業。在過去十年，我們主要是投資“技術賦能”類企業，也就是那些能夠幫助到創新藥物開發各個環節的新技術、新裝置、新工具。随着機會到來，未來我們會更積極進入到創新藥開發的市場。
至于具體進入到哪些方向，其實一定程度上取決于在中國做源頭創新的科學家在做什麼。
從适應症的角度，惡性良性腫瘤是傳統biotech最為關注的一個方向，也是發掘最為徹底的方向。但這幾年我們也觀察到：從市場飽和度、臨床開發的周期和成本等角度，惡性良性腫瘤新藥的研發都有邊際收益下降的趨勢。是以我們也會拓展自身免疫疾病、神經系統疾病等适應症。神經系統疾病一直被認為是風險非常高、難度很大的領域；但近年伴随新知識、新技術的積累，如大腦局部神經環路、腦區功能解析和幹預手段的進一步完善，神經系統疾病的解決存在系統性機會，包括情緒情感類疾病、神經系統慢性發炎、神經退行性疾病等。
從藥物開發技術的角度，當然也存在突破的機會。例如細胞基因治療、光聲電磁治療、腦機接口、腸道菌群等等。但這方面我們會比較謹慎地從兩點進行判斷，首先它在源頭的科學發現或技術上是否有全球範圍的專利壁壘，其次是技術的通用性，是否有跨越小衆罕見病、用于常見病種的潛力。
低谷中：好的科學家創業與醫藥投資環境
36氪：怎麼看待科學家創業？具備什麼樣特質的科學家更有适合創業？
王立銘：在成熟的美國醫藥創新市場，科學家更多是負責源頭創新，其它的工作主要是由職業經理人來完成。但是在中國，因為創新生态比較孱弱，很多時候科學家需要極強的驅動力，想把自己的科學發現變成産品；也需要不斷的自我突破，把自己變成創業者。當然我們都知道，科學家想要在組織團隊、營運公司、管理财務等方面具備很強的能力，其實不太現實。這也是不少投資同行反複提到的問題。
但在我們看來，抛開這些非科學因素，即便在科學問題本身上，科學家創業可能也存在巨大的障礙需要克服。
我比較刻薄地把科學家創業幾個常見的、和科學相關的心态問題總結成“急“、“湊”和“想當然”：
“急“就是對基礎研究到醫療産品問世的時間周期要求比較急；”湊”說的是在基礎研究和真實解決的臨床問題之間，到底有多強的天然聯系，實際很多時候是硬湊出來的；“想當然”講的是科學家往往對自己的技術能力、自己的知識産權、自己的行業經驗，會在什麼程度幫助原創研究向産品的轉化，很多時候存在想當然的成分。
很多人在評估科學家創業時，會從他帶團隊的能力、是否具備商業sense等方面着手，進而強調通過給科學家配置好的CEO來解決這些問題。但是在我看來，剛剛提到的“急、湊、想當然”更多地指向一個環節的缺失：對于一位生物學家來說，通常是不知道如何将生物學上有價值的發現，轉化成能在動物和人體模型上得到驗證的藥物，大機率也不知道如何在臨床驗證上選擇适應症、患者人群等，以更好的确認藥效、控制副作用。生物學基礎研究和真實的臨床應用場景之間的環節，對很多生物學家而言是“盲區”。
從這個角度、以終為始地來看待團隊問題，那麼在創業團隊中，應該既有基礎生物學的創新驅動力，也有熟悉藥物開發、臨床醫學轉化應用的人，但這些職業經理人目前在國内依然是稀缺的。現實來說，作為投資機構，一方面肯定會竭盡所能幫助企業尋找這樣的合适人才。與此同時，對于科學家創業者而言，我認為需要自己也了解這過程的巨大鴻溝，保持謙卑和謹慎；同時他要有足夠的熱情和學習能力，能夠克服這些環節缺失，在團隊不那麼ready的情況下，打通中間鍊路，把源頭創新的研究最終做成一款藥。
說到底，把一個激動人心的科學發現變成一款治病救人的藥物，科學家創業者本人才有最強的動力、最持久的熱情。在中國的創新藥市場環境中，他/她才是這條漫漫長路上的“第一責任人”；是以，他/她也是我們最着重評估和依仗的對象。
36氪：您認為好的醫藥投資環境，應該具備哪些特點？
王立銘：我認為關鍵在于兩點，一是時間上的耐心，二是對失敗的容忍度。
首先是資本市場對生物醫藥源頭創新，要有更長時間的耐心。此前業内普遍做進口替代類型的藥物。已經有現成靶點、也有現成的藥物結構可以參考，創新門檻比較低，不需要等待很長時間，是以大家形成了沒有耐心的習慣。中國資本市場上，以十年為周期投入到生物醫藥研究上的錢，其實是不多的。但是，當真正開始讨論源頭創新時，無論是投資人，還是創業者都要習慣：一個實驗室的idea變成最終的産品，必然需要非常長時間的探索。是以，我們對生物醫藥企業要有足夠的耐心。
其次是對失敗的容忍度。我們必須要反複提醒自己，基于源頭創新的藥物研發，失敗率就應該是很高的——如果失敗不多，反而意味着創新不足。失敗沒關系，從頭再來就可以，但現在市場對于失敗的容忍度是很弱的。現實來說，作為投資人，有多少人可以容忍被投企業在臨床測試階段無法驗證，就讓它fail fast（盡快失敗）？更重要的是，失敗之後，我們有多大的容忍度能夠讓失敗的人重來一次？後面如果這個科學家又做出了更好的研究，我們還會不會再投？我覺得無論是投資人、創業者、乃至整個市場都還沒有對“失敗”做好充足的心理準備。但要往源頭創新走，時間上的耐心和對失敗的容忍必須要建立起來，而且還得深入骨髓、發自肺腑。
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