阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是一種睡眠時伴有上氣道阻塞的呼吸系統疾病，全球約有10億人受其影響，而在中國約有1.76億OSA患者［1］。因OSA發生于睡眠期間，若非伴有明顯的臨床症狀或并發症，很難被患者察覺而進一步就診，是以OSA的患病率可能是被低估的。OSA是高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、代謝性疾病等多種疾病的獨立危險因素，且OSA與上述疾病有很高的共患率［2］。這提示應針對OSA高危人群開展篩查。
目前對OSA診斷的“金标準”是多導睡眠監測（PSG）［2］。但PSG檢查費用高，且受醫療條件的限制。OSA高危人群的人口基數龐大，大部分生活在醫療條件欠發達的地區。是以亟須一個更便捷、經濟、适用性強的方法來篩查OSA高危人群。OSA通常合并脂代謝紊亂［3］，首先，OSA患者更傾向于高脂飲食；其次，OSA會導緻三酰甘油（triglycerides，TG）和遊離脂肪酸升高、脂蛋白脂肪酶活性降低進而引起TG清除延遲［4-5］；再次，OSA引發的氧化應激會産生功能失調的氧化脂質，可降低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），防止低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）氧化［6］；最後，OSA患者體内瘦素水準上升，出現瘦素抵抗，最終引起代謝紊亂［7］。以上述OSA的病理生理特征為切入點，可通過評估OSA高危人群的血脂紊亂程度預測疾病的發生和預後，但由于不同脂蛋白組分之間的動态互相作用，且單一的血脂成分更容易受到生物學變異的影響，是以不能僅通過研究單一的血脂成分來評估血脂異常和OSA之間的聯系。
代謝指數是基于數學算法和統計學模型得出的可評估人群代謝性能的名額。因其包含了更多經過了數學權重或轉化的人體生物學名額，使其較單一的血脂成分更具有穩定性。不僅如此，計算代謝指數的人體生物學名額均是臨床容易獲得的，是以其便捷性、經濟性均優于PSG。已有大量研究表明，代謝指數預測各類代謝性疾病、心血管疾病的能力優于單一的血脂成分［8-11］。目前已經研究了OSA患者HDL-C和TG的對數比率，即血漿緻動脈粥樣硬化指數（AIP）［12］。此外，内髒肥胖指數（VAI）、脂類積聚産物（LAP）、心髒代謝指數（CMI）以及更适合中國人群特征的中國人内髒肥胖指數（CVAI）均綜合考慮了血脂參數、腰圍（WC）、性别等因素，也分别在OSA中進行了研究［13-16］。但仍缺乏全面的研究以綜合比較這些代謝指數與OSA的關系。是以本研究通過病例對照研究評估代謝指數與OSA的相關性以及作為早期診斷标志物的可能性及效能。
1 對象與方法
1.1 研究對象 選取2017年3月—2022年6月在新疆醫科大學第一附屬醫院已完善PSG的疑似OSA且年齡≥18歲的住院患者共2 968例。根據PSG結果報告的呼吸暫停低通氣指數（AHI）将患者分為OSA組（AHI≥5次/h）及非OSA組（AHI<5次/h）。排除标準：（1）PSG報告提示為中樞性及混合型OSA患者（46例）；（2）有不穩定的肺部疾病患者（15例）；（3）服用中樞抑制性藥物患者（2例）；（4）嚴重心力衰竭、肝腎功能不全、惡性惡性良性腫瘤晚期患者（17例）；（5）臨床資料不全的患者（38例）；（6）孕婦及有精神類疾病患者（0例）。最終納入分析患者2 850例，其中非OSA組657例，OSA組2 193例。本研究臨床資料均來自臨床電子病曆系統，并已認證新疆醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批（審批号：20170225-0023）。患者均知情同意。
1.2 臨床資料 通過臨床電子病曆系統收集患者的臨床資料，包括就診年齡、性别、吸煙（是：目前吸煙或戒煙時限小于1年；否：不吸煙或戒煙時限≥1年）、飲酒（是：目前飲酒或戒酒時限小于1年；否：不飲酒或戒酒時限≥1年）、身高、體品質、頸圍（NC）、WC、入院血壓、總膽固醇（TC）、TG、HDL-C、LDL-C，PSG中的AHI、總睡眠時間、睡眠有效率、平均血氧飽和度（SaO2）、最低SaO2。根據臨床資料計算AIP、VAI、LAP、CMI、CVAI。
1.3 PSG 采用澳洲Compumedics型PSG系統進行夜間7 h監測，監測前1 d要求患者開始禁止飲酒，禁服咖啡因、鎮靜劑、催眠藥物。在監測當晚測量身高、體品質，計算BMI。
1.4 計算公式 （1）BMI=〔體品質（kg）/身高2（m2）〕［17］；（2）CVAI：男性CVAI = -267.93+0.68×年齡+0.03×BMI+4.00×WC+22.00×Log10TG-16.32×HDL-C；女性CVAI=-187.32+1.71×年齡+4.23×BMI+1.12×WC+39.76×Log10TG-11.66×HDL-C［18］；（3）AIP=Log（TG/HDL-C）［19］；（4）CMI=TG/HDL-C×（WC/身高）［20］；（5）女性LAP=（WC-58）×TG，男性LAP=（WC-65）×TG［21］；（6）VAI：男性VAI=〔WC/（39.68+1.88×BMI）〕×（TG/1.03）×（1.31/HDL-C）；女性VAI=〔WC/（36.58+1.89×BMI）〕×（TG/0.81）×（1.52/HDL-C）［22］。
1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0軟體及R語言（4.2.1）進行統計資料分析。符合正态分布的計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正态分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用單因素及多因素Logistic回歸分析探讨代謝指數與OSA的相關性，繪制受試者工作特征（ROC）曲線比較各代謝指數對OSA的預測效能。根據性别對患者進行分層分析，采用Logistic回歸分析探讨評估各指數在不同性别中與OSA的關系。以P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者臨床資料 OSA組患者的年齡、性别（男性占比）、身高、頸圍、TC、TG、AHI、AIP、VAI、LAP、CMI、CVAI均高于非OSA組，HDL-C、平均SaO2、最低SaO2低于非OSA組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者的吸煙比例、飲酒比例、體品質、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、LDL-C、睡眠有效率、總睡眠時間比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。
2.2 代謝指數與OSA的相關性分析 将5個代謝指數按四分位數進行分組（Q1~Q4），分析其與OSA的相關性。四分位數分組範圍如下：AIP的Q1（<0.01），Q2（0.01~0.20），Q3（0.21~0.39），Q4（>0.39）；VAI的Q1（<1.64），Q2（1.64~2.49），Q3（2.50~3.86），Q4（>3.86）；LAP的Q1（<40.56），Q2（40.56~61.40），Q3（61.41~94.07），Q4（>94.07）；CMI的Q1（<0.60），Q2（0.60~0.94），Q3（0.95~1.48），Q4（>1.48）；CVAI的Q1（<109.82），Q2（109.82~137.85），Q3（137.86~167.21），Q4（>167.21）。在單因素分析中，以是否診斷為OSA（指派：非OSA=0，OSA=1）為因變量，以AIP、VAI、LAP、CMI、CVAI（指派：均為實測值）為自變量，探讨指數與OSA的相關性，結果顯示AIP、VAI、LAP、CMI、CVAI與OSA的發生風險呈正相關（P<0.05）。AIP、VAI、LAP、CMI、CVAI與OSA的發生風險呈正相關（P<0.05），見表2。在單因素Logistic分析的基礎上，對其他混雜因素進行了校正，即以5個代謝指數分别與年齡（指派：實測值）、性别（指派：女=0，男=1）、吸煙（指派：否=0，是=1）、飲酒（指派：否=0，是=1）、收縮壓（指派：實測值）、舒張壓（指派：實測值）為自變量，以是否診斷為OSA為因變量，進一步行多因素分析，結果顯示，AIP、VAI、LAP、CMI、CVAI與OSA的發生風險呈正相關（P<0.05），見表3。
2.3 不同人群代謝指數與OSA的相關性分析 将代謝指數作為連續性變量進行單因素分析，結果顯示：在總人群中，代謝指數每增加1個機關值，OSA的發生風險也相應增加（P<0.05）。進一步将患者按性别進行分層分析結果顯示：在女性患者中，代謝指數每增加1個機關值，OSA的發生風險均高于總人群（P<0.05），其中AIP每增加一個機關值，OSA的發生風險增加2.68倍〔OR=3.683，95%CI（2.184，6.211），P<0.001〕。而在男性患者中，CMI、LAP、VAI與OSA發生風險無相關性（P>0.05），AIP〔OR=1.705，95%CI（1.139，2.551），P=0.010〕、CVAI〔OR=1.010，95%CI（1.014，1.021），P<0.001〕與OSA發生風險相關，見圖1。
2.4 血脂參數及代謝性指數預測OSA的效能 除了TG〔ROC曲線下面積（AUC為0.615）外，TC（AUC為0.530）、HDL-C（AUC）為0.562〕、LDL-C（AUC為0.518）預測OSA的AUC均小于5個代謝性指數。AIP預測OSA的AUC為0.593 〔95%CI（0.568，0.618）〕，VAI預測OSA的AUC為0.607 〔95%CI（0.583，0.632）〕，LAP預測OSA的AUC為0.594 〔95%CI（0.569，0.619）〕，CMI預測OSA的AUC為0.616 〔95%CI（0.591，0.640）〕，CVAI預測OSA的AUC為0.728〔95%CI（0.706，0.751）〕，見表4。為明确5個代謝指數預測OSA的效能，進一步将患者按性别進行分層分析。在女性人群中，5個代謝指數預測OSA的AUC均較總人群增加，見圖2B；而在男性人群中，5個代謝指數的AUC均低于總人群，見圖2A和圖2C。無論在總人群還是在男女亞組人群中，CVAI指數的AUC均高于其他指數（總人群AUC=0.728，女性AUC=0.764，男性AUC=0.681）。
3 讨論
OSA的患病率很高，并且已有研究表明OSA是心血管發病和死亡的危險因素［23］。但目前OSA的診斷率和知曉率偏低，是以需對OSA高危人群進行盡早篩查［2］。OSA的篩查工具包括睡眠量表和睡眠呼吸監測檢查，睡眠量表内容複雜且需要專科醫師評估，睡眠監測裝置則需在進階别醫院進行且費用昂貴，上述兩種篩查工具受患者和醫療條件的限制，進而影響OSA的篩查率［2］。是以需要更便捷、經濟的篩查方式對OSA高危人群進行篩查。結合OSA患者易并發脂代謝紊亂的特點，本研究評估了OSA及非OSA患者的血脂參數和綜合代謝指數結果顯示，5個代謝指數與OSA均具有較強的相關性，将人群根據性别分層後發現，5個代謝指數與女性OSA患者的相關性更強，無論在總人群中還是在不同性别的亞組人群中，CVAI對OSA的預測效能均高于其他名額。
本研究結果顯示，AIP、VAI、LAP、CMI、CVAI與OSA的發生呈正相關，在校正了年齡、性别、吸煙、飲酒等混雜因素後，該趨勢仍然明顯，且這些指數的最高四分位數組與OSA的相關性最強。BIKOV等［12］在包含461例OSA患者及99例非OSA患者的研究中發現，AIP在OSA人群中升高。BIANCI等［24］根據柏林問卷報告了OSA高危患者的LAP較高，但在這項研究中并未根據PSG對OSA進行診斷。CHEN等［16］發現OSA患者的VAI增加，并與疾病嚴重程度和代謝綜合征相關。ZHENG等［13］在中國2型糖尿病患者中發現CVAI與OSA獨立相關，本研究結果與之一緻。本研究進一步将代謝指數視為連續性變量進行Logistic回歸分析，仍得到相類似的結果。DONG等［15］在317例2型糖尿病患者中研究發現，LAP每增加一個機關值OSA發生風險将會增加63.9%。而本研究中，LAP每增加一個機關值僅增加0.3%的OSA發生風險，這提示LAP在不同特征人群中的表現具有明顯差異性。是以需在不同基礎疾病的特殊患者群體中進一步評估各代謝指數與OSA的相關性。與上述研究相反，ZHAO等［25］發現VAI與OSA無關，但該研究未在不同性别人群中對VAI做進一步的探究，而本研究結果中，雖然VAI在總人群和女性人群中與OSA具有強相關性，但在男性人群中，VAI與OSA無相關性。不僅如此，在本研究的男性人群中，CMI、LAP與OSA的相關性也不明顯。以上原因可能是由于男性具有更多的危險因素（例如遺傳、吸煙、飲酒、社會壓力等），進而減弱了代謝因素與OSA之間的關系。是以針對不同性别群體，應全面評估脂代謝對OSA的風險影響，本研究彌補了既往研究的部分不足，但各代謝指數在不同性别人群中與OSA相關性差異的具體機制尚不明确。
本研究結果顯示，CVAI不僅與OSA的相關性更強，并且對OSA的預測性要優于單一的血脂參數和其他代謝指數。目前研究已表明，在中國人群中CVAI對高血壓、糖尿病、脂代謝異常、心血管疾病的預測能力均優于其他指數［18，26-29］。CVAI是能反映内髒脂肪分布的指數，其計算公式内包含年齡、BMI、WC、TG和HDL-C，比AIP、LAP、CMI所包含的因素更多。不僅如此，年齡、BMI、WC、TG、HDL-C均是代謝性疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病等疾病發生、發展的傳統因素。而CVAI則是上述因素協同效應的總和，是以CVAI與相關疾病的關聯要強于單一參數。而作為CVAI前身的VAI，雖然其計算公式内包含了與CVAI同樣的傳統因素，但其适用人群為高加索人，是以對于中國人群疾病的預測價值要低于CVAI。本研究首次發現了CVAI與OSA的關系，并且相較于其他單一血脂參數和代謝指數而言，CVAI對OSA的預測效能更好。能解釋CVAI與OSA關聯的機制可能有：第一，肥胖患者易患OSA，而肥胖患者具有更高的WC、BMI和更嚴重的脂代謝異常；第二，年齡是OSA和代謝性疾病發生、發展的重要危險因素；第三，由于OSA導緻的間歇性低氧會導緻肝髒TG和TC産生增加、脂肪酶活性降低、TG清除減少、脂肪組織中遊離脂肪酸動員增加［4-5，30］；第四，間歇性低氧可引起氧化應激反應，而氧化應激能産生功能失調的脂質産物，進而幹擾下遊的脂質代謝轉化［6］；最後，瘦素抵抗、胰島素抵抗等原因均會進一步加重OSA患者的脂質代謝異常［7，31］。CVAI的靈敏度及特異度欠佳，是以僅能作為缺乏醫療條件的基層醫院對OSA患者的初篩名額。不僅如此，CVAI增高還提示患者患代謝性及心腦血管性疾病的風險增加［32-34］，這為患者需要進一步排查OSA、代謝性及心腦血管性疾病提供了依據。綜上所述，CVAI是一個可靠且易于測量的名額，可用于OSA高危人群的篩查。
本研究尚存在一定的局限性：第一，本研究為單中心研究，需要外部驗證以評估CVAI對OSA的預測效能；第二，本研究為橫斷面研究，無法确定CVAI與OSA的因果關系，以及CVAI的變化性與OSA的關系。
綜上所述，AIP、VAI、LAP、CMI、CVAI與OSA均存在不同程度的正向相關性，随着代謝指數的四分位數分組增高，發生OSA的風險增加。各代謝指數對女性OSA患者的預測效能更好，其中CVAI在所有人群中的預測效能均優于其他指數，是以CVAI或可成為OSA高危人群篩查的預測名額。
本文無利益沖突。
參考文獻略
本文來源：溫雯,張凱楠,陳玉岚,等. 代謝指數作為預測因子與阻塞性睡眠呼吸暫停的相關性分析[J]. 中國全科醫學, 2023, 26(30): 3740-3747. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0168.（點選文題檢視原文）