近日，輝瑞呼吸道胞病毒(RSV)藥物「Sisunatovir 膠囊」的臨床試驗申請獲CDE受理。Sisunatovir是一種口服融合抑制劑，旨在通過抑制由F蛋白介導的病毒與宿主細胞的融合，以阻斷RSV複制。
臨床前試驗顯示：Sisunatovir具有出色的安全性和極具吸引力的治療名額。在1期臨床試驗中，Sisunatovir達到了目标人體暴露水準，且未發生任何嚴重不良反應。2018年一項針對健康成年人志願者的2a 期RSV人體挑戰性試驗（控制性感染研究）的結果表明，Sisunatovir能明顯降低病毒載量和臨床症狀，且結果具有顯著的統計學意義。
Sisunatovir由ReViral研發。2021年3月，ReViral與聯拓生物達成獨家合作和許可協定，授權後者在中國大陸、香港、澳門和新加坡地區共同開發和商業化Sisunatovir。2022年4月，輝瑞斥資5.25億美元通過收購ReViral将Sisunatovir納入囊中。2022年12月，輝瑞與聯拓生物(lianbio)達成戰略合作，又從聯拓生物手中獲得Sisunatovir在中國大陸、香港、澳門和新加坡地區的開發和商業化權利。
此次Sisunatovir在國内申報臨床，意味着其在國内邁出重要一步，期待未來Sisunatovir可以順利在國内獲批上市在，造福廣大RSV感染患者。
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關于RSV及其感染預防治療現狀
呼吸道合胞病毒( RSV)是引起嬰幼兒、老年人和免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原體，是導緻支氣管炎和肺炎的主要原因。
RSV感染對于成年人來說症狀類似感冒，表現為頭疼、發炎等。但對嬰幼兒或老年人等群體來說，RSV感染可能是緻命的。據統計，2020年全球5歲以下兒童RSV嚴重感染發病人數達到約3400萬人，全球65歲以上老年人嚴重感染發病人數達到約490萬人。而每年因RSV感染死亡的兒童和老年人患者數量分别高達16萬和1.4萬。
目前，全球已準許多款RSV預防藥物，包括RespiGam、Synagis（palivizumab，阿斯利康）、Beyfortus（nirsevimab，賽諾菲/阿斯利康）、Arexvy（RSVPreF3 OA疫苗，GSK）和Abrysvo（RSVpreF，輝瑞)。其中RespiGam是含有高滴度RSV中和抗體的免疫球蛋白，是各種抗體的混合物，1995年被FDA準許用于2歲以下高風險新生兒的RSV預防。
Synagis和Beyfortus均屬于單克隆抗體。其中Synagis是一種人源化的鼠單克隆抗體，通過結合病毒表面上的RSV融合蛋白而阻斷膜融合過程，1998年6月被FDA準許用于支氣管肺發育異常的嬰幼兒、早産嬰幼兒和血液動力學異常的先心病兒童預防下呼吸道RSV感染。Synagis僅限于高危嬰兒，且隻能提供一個月的保護，需要注射5次才能覆寫一個典型的RSV流行季。Beyfortus是一款長效單克隆抗體，專為所有嬰兒設計，2022年11月被歐盟準許作為單劑量，用于所有嬰兒，在第一個RSV季節預防下呼吸道感染（LRTI）。
Arexvy和Abrysvo均屬于RSV預防性疫苗，被準許用于預防60歲及以上人群因RSV引起的LRTI。其中Arexvy由RSV融合前F糖蛋白（RSVPreF3）與GSK專有的AS01佐劑組合而成。Abrysvo是一種非佐劑二價疫苗，含有來自RSV-A和RSV-B的穩定preF蛋白亞基。
市場表現上，RespiGam由于制備、使用不便，2003年被停用。Synagis市場表現不錯，2008年後連續7年銷售額超過10億美金，但存在價格昂貴、預防持續期短、患者覆寫面窄等缺點。
Beyfortus是全球首個且唯一、可廣泛應用于新生兒及嬰兒的RSV預防藥物，一針即可在長達5個月的RSV流行季（每年10月中至3月中）為嬰幼兒提供持續保護。賽諾菲和阿斯利康計劃在2023/2024年冬季推出Beyfortus，據悉其定價在600美元，預計其2026年銷售額有望超過8億美元。
Arexvy預計将于今年秋季在美國藥房、診所和其他醫療機構提供，有分析師估計到2030年其銷售額峰值有望達到25億美元。Abrysvo獲批較Arexvy晚，但其通過對孕婦進行主動免疫，預防6個月以下嬰兒由RSV引起的下呼吸道和嚴重下呼吸道疾病的BLA正在美國接受優先審查，其市場潛力不可小觑。
此外，目前全球還有多款預防RSV感染的藥物或疫苗進入3期臨床，如Moderna的mRNA-1345、Bavarian Nordic的MVA-BN RSV。其中mRNA-1345是一款編碼病毒穩定融合前F糖蛋白的mRNA疫苗，曾被FDA授予突破性療法認定，用于預防60歲或以上成年人因RSV引起的LRTD。2023年1月，Moderna宣布mRNA-2345的3期臨床達到主要終點，資料顯示其預防RSV相關LRTI的效力達到83.7%。基于此資料，Moderna計劃在2023年上半年遞交監管申請。
MVA-BN RSV是一種基于MVA-BN載體的疫苗，能夠進入哺乳動物細胞，表達病毒蛋白，但不能複制。MVA-BN RSV表達5種不同的RSV抗原，能夠同時覆寫A型和B型RSV，這也是MVA-BN RSV與其他在研RSV疫苗的不同之處。
2023年4月，Bavarian Nordic宣布MVA-BN RSV全球3期臨床試驗已完成主要療效分析所需的病例數積累，預計将于今年中完成該疫苗3期臨床試驗的主要療效分析。經裁定的資料已經證明有足夠的病例具有符合實驗要求的2+和3+症狀。
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RSV感染治療同等重要，愛科百發齊瑞索韋已報産
除了預防，RSV感染的治療也非常重要。目前全球已研發出多款RSV治療藥物，如先為達生物的XW001、愛科百發的齊瑞索韋、強生的JNJ-53718678、輝瑞的Sisunatovir、君實生物/旺山旺水的VV116。在研RSV感染治療藥物多為RSV融合蛋白抑制劑。
其中愛科百發的齊瑞索韋進展最快，目前已在國内申報上市。齊瑞索韋是一種結構新穎的RSV融合蛋白小分子抑制劑，通過與病毒的融合蛋白結合阻止病毒侵入人體細胞，防止感染引起的疾病，同時該藥還可以阻止病毒通過細胞與細胞間的融合（即形成“合胞體”，一種RSV感染細胞的特征），進而實作抗病毒效果。
齊瑞索韋最早由羅氏開發，2014年1月愛發百科獲得其全球權益。已公布的多中心1/2/3期臨床研究資料顯示：齊瑞索韋單劑量和多劑量給藥均可顯著減輕患者的臨床症狀，且顯示出快速、優異的抗病毒效果；而且在RSV重症高風險危險人群，即6個月以下的嬰幼兒中，齊瑞索韋也展現出更顯著的臨床獲益；同時齊瑞索韋的耐受性很好，具備極高的安全性特征，未出現任何嚴重不良事件。
同時，齊瑞索韋顯示了明顯的抗病毒效果：齊瑞索韋組在治療第5天的病毒載量與對安慰劑組相比進一步降低77%；并且在整個治療期間，齊瑞索韋組相對安慰劑組的病毒載量有顯著降低。
2022年12月，齊瑞索韋的上市申請獲CDE受理，而且其治療RSV引起的2歲及以下兒童呼吸道感染的上市申請先後被CDE納入優先審評。
先為達生物的XW001是一種幹擾素λ的吸入溶液，其在人源幹擾素λ 1的基礎上，經蛋白質工程優化，使得霧化吸入給藥更加穩定。XW001具有獨特的廣譜抗病毒優勢，臨床前研究顯示其可顯著降低呼吸道合胞病毒、流感病毒、偏肺病毒等的複制。目前，XW001已進入2期臨床。
君實生物/旺山旺水的VV116是一款新型口服核苷類抗病毒藥物，其片劑已于2023年1月29日獲NMPA附條件準許用于治療輕中度COVID-19成年患者，其幹混懸劑于今年5月在國内獲批臨床，用于RSV感染。臨床前體内藥效研究顯示：VV116在RSV多個敏感細胞系上具有優異的抗病毒效果。
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國内RSV領域捷報頻傳，但尚無藥物獲批
大陸RSV領域進展緩慢，目前還無相關預防/治療藥物獲批上市。不過愛科百發的齊瑞索韋和阿斯利康的Beyfortus（nirsevimab）已先後于2022年12月和2023年5月在國内報産，且這兩款藥物的上市申請均被CDE納入優先審評程式。
此外，近年來國内多款RSV産品取得新進展：強生人RSV融合蛋白抑制劑JNJ-53718678（Rilematovir ）口服混懸液于2021年3月被CDE納入突破性治療品種，用于治療兒童呼RSV所緻中重度呼吸道感染；優銳醫藥超2億美元引進的新型RSV疫苗MVA-BN-RSV于2022年11月在國内獲批臨床；君實生物/旺山旺水的VV116幹混懸劑、GSK的重組RSV疫苗（AS01E 佐劑系統）先後于今年5月和6月在國内獲批臨床。
而且，（據不完全統計）今年以來兩款RSV藥物臨床試驗取得可喜進展：5月艾棣維欣RSV疫苗ADV110（BARS13）的1期臨床資料榮登《Vaccines》學術期刊。ADV110 是艾棣維欣自主研發的一種 RSV 重組蛋白亞機關疫苗，并運用了公司研發的創新佐劑 AE011。1期臨床試驗結果顯示：ADV110 疫苗具有良好的安全性和耐受性，其在免疫接種後可在機體誘導産生高水準的抗體，表現出良好的免疫原性；6月三元基因宣布其人幹擾素α1b霧化吸入治療小兒RSV性下呼吸道感染的3期臨床研究，已按照臨床試驗方案要求進行揭盲後的統計分析并獲得積極結果，試驗達到預設的主要研究終點。
除了上述企業，大陸還有多家企業布局RSV領域，其中沃森生物/藍鵲生物RSV mRNA疫苗、智飛生物RSV組合疫苗、石藥集團RSV疫苗等均處于臨床前階段。期待未來國内外領域均有更多的RSV相關藥物獲批上市，用于預防或治療RSV感染。
總結
據公開資料，RSV藥物潛在市場規模巨大，預計有望從2020年的18億美元增長至2030年的128億美元。近兩年，RSV領域取得了巨大進展，Beyfortus、Arexvy和Abrysvo三款産品先後獲批上市，愛科百發的齊瑞索韋、Moderna的mRNA-1345也有望于近幾年獲批上市。此外，全球還有多家藥企在研RSV産品處于臨床試驗階段或臨床前階段。