肝硬化在世界範圍内普遍存在，與慢性肝病進展相關，是導緻肝細胞癌的關鍵環節。由于發病隐匿且缺乏有效的治療方案，肝硬化仍是全球衛生面臨的主要挑戰，在疾病早期階段進行人為幹預至關重要。第58屆歐洲肝髒研究學會年會（EASL2023）暨2023年EASL大會（EASL Congress 2023）上，吉林大學白求恩第一醫院牛俊奇教授團隊介紹了肝纖維化發生機制方面的最新發現，提供了人肝星狀細胞（HSCs）的bulk和單細胞RNA測序資料及肝硬化的潛在生物标志物[1]。《國際肝病》特此報道。
目前肝纖維化發生的确切機制尚不完全清楚，抗纖維化治療方面的巨大醫療需求未得到滿足，高效且特異的抗纖維化藥物的研究已成為目前肝病領域的熱點與難點。肝星狀細胞（HSCs）在肝硬化中扮演核心角色，了解驅動HSCs活化的信号和細胞内事件有助于肝纖維化分子機制的破譯。
基于動物實驗預測人類疾病因物種差異而變得複雜，大多數細胞系是具有長期傳代能力的惡性良性腫瘤樣細胞，不能反映疾病真實情況。分離人原代細胞以研究肝纖維化具有臨床意義和實用價值。基于此，牛俊奇教授團隊利用患者來源的原代HSCs進行了有針對性的bulk及單細胞轉錄組學分析。其中，bulk RNA測序通過兩種比較方案進行，方案A：9例肝硬化患者的HSCs對比6例非肝硬化患者的HSCs；方案B：7例培養活化的HSCs對比7裡新鮮分離的HSCs（配對分析）。
在bulk RNA測序中，方案A和B分别觀察到3828和2262個差異表達基因，這些差異基因可被顯著富集到“黏着斑”、“視黃醇代謝”和“膠原蛋白或ECM的形成、組裝或降解”等通路，随後的蛋白互作分析将CAV1、ESR1、APP、SHC1、BCR和LPL識别為關鍵基因，可能成為值得關注的治療靶點。上遊轉錄因子由 KnockTF 資料庫預測，基于轉錄因子-差異表達基因網絡，POU5F1、ZFX、RARA和MXD3被認為是參與調控該研究差異表達基因的重要上遊轉錄因子。
單細胞測序納入4例乙型肝炎病毒相關肝硬化及3例正常肝組織，以DCN、ACTA2、COL1A1和TAGLN高表達為特征的細胞群被鑒定為肌成纖維細胞樣HSCs。拟時分析顯示該群位于分化軌迹終末端，受到硬化相關内皮細胞的調控，通過PDGFs-PDGFRs、ANGPTL4-SDC2/SDC4/ITGA5+ITGB1和NAMPT-ITGA5+ITGB1等關鍵的配體受體對。整合資料發現，單細胞測序中肌成纖維細胞樣HSCs的38個上調基因在bulk RNA測序中共享。
總體而言，牛俊奇教授團隊的研究提供了多個測序資料，揭示了人HSCs的變化特征，探讨肝纖維化發生的可能機制及潛在的診斷及治療靶點，為抗纖維化藥物的臨床應用提供理論基礎。未來，細胞類型特異性和靶點特異性的藥物幹預将使抗纖維化治療更加有效。
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參考文獻：
[1] Liu X, Ma H, Guan Q, et al. Bulk and single cell RNA sequencing profiling of human hepatic stellate cells and the potential biomarkers for liver cirrhosis. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S100–S1212. EASL 2023. Abstract WED-225.
第一作者
劉旭
吉林大學白求恩第一醫院肝膽胰内科，醫師，博士
國家級大學生創新項目《曲古菌素A調控STAT5A幹預胃癌細胞凋亡的研究》負責人
博士研究所學生國家獎學金獲得者
吉林大學優秀畢業研究所學生
緻力于肝硬化發病機制及診治新政策的研究，以前三位作者發表SCI論文10餘篇
現場花絮
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來源：《國際肝病》編輯部