用藥依從性指的是患者遵醫囑用藥的程度，包括是否按處方買藥及續藥，用藥是否按時按量等行為。當患者的依從性不高時，可能會導緻嚴重後果。僅在美國，每年因未能服用處方藥或服用不當死亡的人數超過10萬人，住院率高達25％，醫療保健成本超過1000億美元。
最近，萊斯大學的生物工程師們開發出了一種新型技術，可以定時釋放藥物，或将使患者錯過關鍵用藥或疫苗接種的情況成為過去式。研究成果以“A Scalable Platform for Fabricating Biodegradable Microparticles with Pulsatile Drug Release”為題，于3月2日發表于Advanced Materials。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
這項技術被稱為PULSED（Particles Uniformly Liquified and Sealed to Encapsulate Drugs），采用高分辨率三維列印和軟光刻技術，生産出超過300個非毒性、可生物降解的微小圓柱體顆粒，可以用标準的皮下注射針注射。圓柱體顆粒的材料為一種廣泛應用于臨床醫療的名為PLGA的聚合物。
圖2 标準尺寸皮下注射針頭内裝滿了密封顆粒（圖源：萊斯大學）
研究人員展示了四種将藥物裝載到圓柱體顆粒中的方法，并展示了可以調整PLGA配方以改變顆粒溶解和釋放藥物的速度，時間跨度從10天到近五周不等。他們還開發了一種快速簡便的圓柱體密封方法，證明這項技術在定時釋放藥物遞送上具備大規模生産和解決關鍵難點的能力。
“我們試圖克服的問題是‘一級釋放’，”研究的通訊作者Kevin McHugh說。“一級釋放”指的是目前藥物封裝方法中存在的劑量不均勻的問題。“常見的情況是藥物在第一天就釋放了太多。然後在第10天，你可能隻會得到第一天的十分之一以下的藥量。如果治療視窗期比較長，那麼在第10天釋放的藥物量減少10倍可能還可以接受，但這種情況很少見。”他說：“大多數情況下，這會導緻非常棘手的問題，比如第一天的劑量接近毒性，或者後期的藥量不足以産生有效作用。”
在許多情況下，患者希望在整個治療過程中體内藥物的含量保持穩定。McHugh表示，PULSED技術可以針對這種釋放模式進行調整，同時也可以用于其他用途，比如疫苗接種。他說：“我們這個項目的動機實際上來自疫苗領域。在接種疫苗時，你通常需要在幾個月的時間内接種多次。由于醫療保健可及性問題，這在低收入和中等收入國家非常困難。那麼，如果我們制造出具有脈沖式釋放特的顆粒會怎樣呢？我們認為，把藥物封裝在生物降解聚合物殼内的口袋中，既可以産生這種全有或全無的釋放事件，又可以提供一種可靠的方式來設定延遲釋放的時間。”
盡管PULSED技術尚未經過數月的釋放延遲測試，但McHugh表示，其他實驗室的先前研究表明，PLGA膠囊可以制成在注射後6個月内釋放藥物的形式。在他們的研究中，McHugh和研究所學生Tyler Graf已經實作制造和裝載直徑從400微米到100微米的顆粒。McHugh表示，這種尺寸使得粒子可以留在注射的位置直到它們溶解，這可以用于在特定位置提供大劑量或連續劑量的一種或多種藥物，例如在癌症惡性良性腫瘤的治療中。在測試的過程中，McHugh發現，使用不同分子量的PLGA材料制成的顆粒會在不同的時間點産生脈沖式的釋放，且這些顆粒之間不會互相影響。
圖3 Tyler Graf和Kevin McHugh（圖源：萊斯大學）
“癌症化療具有毒性，是以毒素最好是集中在惡性良性腫瘤内而不是轉移到身體的其他部位，”他說。“人們已經在實驗中做到了這一點，将可溶性藥物注射到惡性良性腫瘤中。但問題是它擴散出去需要多長的時間。我們的微粒會停留在最初的位置上，通過提供一種延長的、集中的藥物劑量，減少化療的副作用，進而使化療更加有效。”
密封方法的重要發現部分是偶然發生的。McHugh說，先前的研究已經探讨了如何将PLGA微粒用于定時釋放藥物封裝，但一次性密封大量的微粒在工程上十分困難，以至于生産成本讓許多應用變得不切實際。
在探索替代密封方法時，Graf注意到，将微粒浸入不同的熔化聚合物中密封并沒有達到預期的效果。“我開始懷疑是否有必要将微粒浸入液體聚合物中，”Graf說，他繼續将PLGA微粒懸挂在熱闆上方，使其頂部熔化并自行密封，而底部則保持完好無損，“雖然那些最初的微粒批次幾乎沒有完成密封，但這種方法的可能性令人非常興奮。”進一步的優化和實驗實作了圓柱體顆粒的均一而穩固的密封，使這一步驟變得相對容易。目前，Graf在玻璃顯微鏡片上制造微粒，僅需幾秒鐘的加熱時間，一次性可密封22x14的陣列，大約是一張郵票的大小。
圖4 PLGA微粒封裝過程（圖源：[1]）
McHugh表示：“（用藥依從性低）是慢性病治療中的一個大問題。據估計，50% 的人都未能正确服藥。但有了這項技術，隻需要打一針，患者就能提前為接下來數個月的用藥做好準備。”
責編|風立宵
校對|風立宵
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參考資料：
[1]Tyler P. Graf, Sherry Yue Qiu, Dhruv Varshney, et al. A Scalable Platform for Fabricating Biodegradable Microparticles with Pulsatile Drug Release. Advanced Materials, 2023; DOI: 10.1002/adma.202300228
[2]https://news.rice.edu/news/2023/21st-century-remedy-missed-meds
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