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文章目錄
- Spatial modeling of prostate cancer metabolic gene expression reveals extensive heterogeneity and selective vulnerabilities
- 摘要
- Introduction
- Results
- intra-tumor heterogeneity of spatially variable metabolic genes and pathways.
- intra-biopsy tumor metabolic heterogeneity presents new selective metabolic targets in cysteine and succinate metabolism.
- Spatial heterogeneity of fatty acid metabolism in the tumor microenvironment presents new selective targets.
- Spatial patterns of arachidonic acid metabolism.
- Spatial patterns of arginine and urea metabolism.
- 文章中的重要圖表
Spatial modeling of prostate cancer metabolic gene expression reveals extensive heterogeneity and selective vulnerabilities
摘要
空間異質性是惡性良性腫瘤微環境（TME）的一個基本特征，解決惡性良性腫瘤代謝畸變的空間異質性對惡性良性腫瘤治療至關重要. 基因組尺度的代謝網絡模型已被成功用于模拟癌症代謝網絡. 然而，大多數模型使用整個惡性良性腫瘤活檢的大量基因表達資料，忽略了TME的空間異質性.
為了說明空間異質性，我們對前列腺癌微環境進行了空間分辨率的代謝網絡模組化. 我們發現了可由小分子化合物靶向的新型惡性惡性良性腫瘤細胞特異性代謝弱點.
基于我們發現的脂肪酸合成與去飽和的空間分離，我們預測抑制脂肪酸去飽和酶SCD1可以選擇性地殺死癌細胞. 我們還發現，相對于周圍組織，惡性良性腫瘤中的前列腺素代謝基因表達更高. 是以，我們預測，抑制前列腺素轉運體SLCO2A1可能會選擇性地殺死癌細胞. 重要的是，SCD1和SLCO2A1先前已被證明可分别被CAY10566和蘇拉明等化合物有效地和選擇性地抑制. 我們還在中央碳、氨基酸和脂質代謝中發現了cancer-selective metabolic liabilities. 我們新穎的癌症特異性預測為開發前列腺癌和其他有空間轉錄組資料集的癌症的選擇性藥物目标提供了新的機會.
Introduction
癌細胞重新規劃其代謝，以滿足增殖、入侵和遷移的能量和生物合成需求. 前列腺癌是美國男性中僅次于黑色素瘤的第二大常見癌症. 以前的研究發現了多種途徑的代謝失調，特别是在脂肪酸和脂質代謝中. 發現新的癌症特異性代謝異常具有重要的意義，因為可以利用癌症相關的代謝功能障礙來推進癌症檢測(例如，基于癌症中糖酵解升高的18F-FDG(Fludeoxyglucose)成像)和治療(例如，L-paraginase治療急性淋巴細胞白血病).
癌症的代謝reprograming受到空間異質性的深刻影響，而空間異質性是惡性良性腫瘤微環境(TME)的一個基本特征. 血管和基質組織的異質性分布造成了營養物質和代謝副産品的不均勻空間梯度，這塑造了TME中許多細胞類型的表型. 最近的技術，如空間轉錄組學和Slide-seq，已經能夠以高空間分辨率(2-100μm)對組織切片内的數百個位置進行轉錄組分析，并被用于研究多種類型的惡性惡性良性腫瘤，包括前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤. 這些spatially-resolved資料集為剖析TME的空間代謝異質性和發現新的惡性良性腫瘤特異性代謝漏洞提供了新的機會. 然而，由于癌症代謝環境的複雜性，揭示空間異質性代謝酶的機理聯系并評估它們對癌症增殖的影響一直是一個重大的挑戰.
基因組尺度的代謝模型(GEMs)是一個計算架構，它将成千上萬的代謝酶、運輸工具和代謝物連接配接成一個可計算的模型. GEMs能夠對代謝擾動如何影響細胞表型(如生長和能量生産)進行計算機模拟. GEMs已被用于開發新政策，以選擇性地針對癌症的代謝，包括前列腺癌. 然而，目前的癌症GEMs大多基于大量的轉錄組學資料，沒有捕捉到惡性良性腫瘤微環境(TME)的空間或細胞異質性.
為了描述癌症特有的代謝弱點，我們開發了一個新的pipeline，利用公開的空間轉錄組學資料為前列腺癌建立空間分辨率的代謝網絡模型. 我們确定了具有不同空間表達模式的代謝基因和途徑，這些基因和途徑在同一原發惡性良性腫瘤的不同組織切片中存在差異. 這表明，在一組癌症代謝的共同特征下，惡性良性腫瘤細胞發展出适應其局部微環境的不同生存政策. 我們還通過計算機模拟發現了惡性細胞特有的代謝弱點，其中許多有強大的文獻支援. 這些基因可以被有效的、有選擇性的小分子化學化合物作為目标，其中一些已經被美國食品和藥物管理局準許. 這項研究表明，空間分辨率的代謝網絡模型可以對TME的代謝複雜性産生機理和臨床相關的洞察力. 本研究中開發的計算方法代表了了解和解開空間代謝異質性的重要第一步. 随着空間轉錄組學越來越多地用于描述多種類型癌症的惡性良性腫瘤微環境中的分子異質性，我們期望我們的新型模組化管道将提供一個有用的工具集，以告知這些複雜資料集的背景和解釋.
Results
intra-tumor heterogeneity of spatially variable metabolic genes and pathways.
我們重點分析了以前發表的三個惡性良性腫瘤組織切片(編号為1.2、2.4和3.3)的空間轉錄組學資料，這三個組織切片來自一個前列腺癌患者的同一原發惡性良性腫瘤. 在這三個組織切片中的每個位置都有數百個轉錄組資料(平均每個位置有3000個表達基因). Berglund等人所概述的惡性區域在(圖1A)中被圈出。 這些輪廓是使用因子分析方法從空間轉錄組學資料中推斷出來的，并通過免疫組化染色确認. 我們使用spatialDE方法确定了空間可變(SV)基因. SV基因顯示出與空間坐标明顯共變的差異性表達(即相鄰位置有相似的表達水準，但遠端位置有不同的表達). 圖1B顯示了兩個例子。ACSL5在1.2組織切片中是空間可變的(主要在惡性良性腫瘤中高度表達)，而LRP1不是(在整個切片中無規律地表達). 與Berglund等人的研究中所做的分析相比，spatialDE更适合于識别具有顯著空間變化的特定基因.
intra-biopsy tumor metabolic heterogeneity presents new selective metabolic targets in cysteine and succinate metabolism.
為了進一步闡明代謝基因表達的空間模式，并确定有選擇地針對惡性細胞的代謝畸變的機會，我們使用mCADRE算法建立了每個組織切片中每個惡性良性腫瘤和無惡性良性腫瘤區域的空間解析代謝網絡模型. 它已被獨立驗證為在預測緻命的癌症代謝基因方面取得了高精确度.
Spatial heterogeneity of fatty acid metabolism in the tumor microenvironment presents new selective targets.
tissue section 1.2的空間變量基因富集在脂肪酸（FA）和阿拉-奇多酸代謝中(圖1F). 此外，我們的惡性良性腫瘤特異性模型還預測擾動. 在惡性細胞中，脂肪酸合成途徑的多個基因的幹擾是選擇性緻死的(表1). 脂質和脂肪酸代謝失調是前列腺癌的一個主要特征，我們利用空間分辨的代謝網絡模型進一步探索FA和脂質代謝的空間異質性.
Spatial patterns of arachidonic acid metabolism.
Arachidonic acid是合成prostaglandins和leukotrienes的起點，兩者都具有免疫調節功能. 我們确定了arachidonic acid代謝中表現出空間上不同表達模式的酶，以及破壞arachidonic acid合成前列腺素的選擇性目标(圖4). PTGDS（前列腺素D2合成酶）和HPGD（15-羟基前列腺素脫氫酶）在惡性良性腫瘤區域富集，而MGST3（微粒體谷胱甘肽S-轉移酶3）在惡性良性腫瘤區域的tissue section 1.2耗盡(圖4A和S4A). 圖4A中描述了這些酶形成的反應網絡. HPGD、MGST3和其他arachidonic acid代謝基因在其他組織切片中也顯示出空間上的不同表達模式(圖S4B,C).
Spatial patterns of arginine and urea metabolism.
精氨酸代謝在廣泛的癌症中是失調的，精氨酸酶是一個有吸引力的藥物目标. 精氨酸酶的一個産物是尿素，我們發現尿素轉運體SLC14A1在1.2和2.4兩個組織切片中的惡性區域選擇性地被耗盡(圖5A). 更重要的是，我們還通過重新分析一大批前列腺癌患者，發現SLC14A1在PIN、前列腺原位癌和轉移性前列腺癌中明顯低于正常前列腺(圖5B). SLC14A1在肺癌、前列腺癌和尿道癌中也是下調的. 精氨酸酶分解精氨酸産生鳥氨酸，這是多胺合成的關鍵底物，在前列腺癌中具有重要的信号功能. 另外，精氨酸對生物合成也很重要，這對多胺合成産生了競争(圖5C). 通過模型模拟，我們發現，通過尿素運輸反應的通量增加會導緻生長下降(圖5D). 是以，尿素運輸的下調是惡性細胞利用精氨酸生長的一種政策. 是以，誘導SLC14 A1的表達是抑制前列腺癌生長的一個潛在政策. 事實上，将SLC14A1轉染到肺癌細胞系H520中會抑制菌落形成. 我們的模型模拟還發現，為了補償通過SLC14A1增加的通量并保持生長速度，細胞需要将精氨酸的攝取量增加4-5倍(圖5E). 是以，我們的模型預測，誘導SLC14A1的表達，結合精氨酸的耗竭可能會殺死癌細胞.
文章中的重要圖表
