（報告出品方/作者：東吳證券，朱國廣）
一、NK細胞療法簡介
NK細胞是人體固有免疫的重要組成部分
自然殺傷細胞（Natural killer cell，NK細胞）是淋巴細胞的一個亞群，是人體固有免疫的重要組成部分，也是抵禦病毒感染和惡性良性腫瘤細胞的第 一道防線。NK細胞無須抗原的預先刺激與活化即能夠直接殺傷被病毒感染的自身細胞或者惡性良性腫瘤細胞，是以稱為自然殺傷細胞。常用的人類NK 細胞表型标志是CD56+ CD16+ CD19-CD3-，不表達T細胞和B細胞所特有的膜表面分子。NK細胞體積較大，胞漿中含有較為粗大的嗜苯胺細 胞顆粒，故又稱大顆粒淋巴細胞。
NK細胞來源于造血幹細胞，分布廣泛。NK細胞約占外周血淋巴細胞的10%~15%，由造血幹細胞分化而來，具有獨立于T細胞和B細胞之外的 發育途徑。 NK細胞廣泛分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴結等。其中，以外周血和脾、淋巴結中NK細胞活性最高。
NK細胞可以分為兩個亞群。根據人類NK細胞表達CD56分子的表面密度，可以将NK細胞分為CD56bright和CD56dim兩個亞群。CD56dimNK細 胞占外周血NK細胞的90%，為終末分化的NK細胞亞群，以殺傷功能為主，具有很強的細胞毒性。CD56brightNK細胞約占外周血NK細胞的 10%，為中間期過渡分化的NK細胞亞群，以分泌細胞因子為主，細胞毒活性較低。
NK細胞通過多種機制實作殺傷功能
NK細胞主要通過以下機制實作其殺傷功能： 1. 分泌殺傷媒體：穿孔素（Perforin）、顆粒酶（Granzyme）、顆粒溶素（Granulysin）等具有細胞毒性的溶解性顆粒，誘導靶細胞凋亡。 2. 釋放可溶性NK細胞毒因子（NKCF）： NKCF與靶細胞表面的NKCF受體結合後，可選擇性殺傷和裂解靶細胞。 3. 通過表達膜TNF家族分子的殺傷效應：NK細胞可以通過膜TNF家族分子（FASL，TRAIL、mTNF等）與靶細胞膜配體結合誘導靶細胞凋亡。 4. 介導ADCC效應：NK細胞表面表達FcγR受體，與靶細胞表面的IgG抗體結合，産生抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。 5. 分泌細胞因子，發揮免疫調節功能：合成多種小分子蛋白質，比如淋巴因子等，與其他免疫細胞互相作用形成免疫應答。
NK細胞的活化需要活化性和抑制性受體的平衡調控
NK細胞表面表達大量的受體蛋白，根據其功能可分為兩個亞群 ：活化性受體和抑制性受體，兩者信号的平衡，決定NK細胞最 終的功能。 ① 健康狀态下（穩态模式），自身MHC I 類分子抑制NK細 胞活性，使機體免受NK細胞的攻擊。 ② 病毒感染時NK細胞通過其表面受體直接識别感染細胞表 達的病毒蛋白，進而誘導NK細胞活化（“非我”模式） 。 ③ 當病毒感染或惡性良性腫瘤發生時靶細胞表面自身MHC I類分子水 平下調，導緻抑制性信号減弱，進而誘導NK細胞活化（ “丢失自我"模式）。 ④ 在應激狀态下（如感染、惡性良性腫瘤、發炎、損傷等），靶細胞 上調活化性受體的配體分子的表達，活化性信号“戰勝" 抑制性信号進而誘導NK細胞活化（“誘導自我”模式）。
人類NK細胞抑制性受體主要有免疫球蛋白樣殺傷受體（KIR） 和C型凝集素樣受體（KLR）。NK細胞活化性受體包括天然細 胞毒受體（NCR）、KLR、KIR、細胞因子受體、膜整合素分子 和其他活化性受體。
循環的NK細胞通常處于休眠狀态。一旦被活化，它們會滲透到 組織中，分泌穿孔素及惡性良性腫瘤壞死因子，攻擊惡性良性腫瘤細胞和病毒感 染細胞。
二、基于NK細胞的創新性臨床治療政策
随着近年來惡性良性腫瘤免疫療法、細胞療法、基因編輯等新技術不斷獲得突破，基于NK細胞的抗惡性良性腫瘤創新療法逐漸展現出了巨大 臨床潛力，可分為5種政策： 1) 細胞因子療法：向患者輸注IL-2、IL-15等細胞因子以激活體内NK細胞活性。 2) NK細胞過繼性療法（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT）：向患者輸注健康的經活化的NK細胞，其中回輸的NK細胞在體外經過 IL-2、IL-15等細胞因子的活化處理。 3) 基因工程NK細胞療法：向患者輸注基因改造的NK細胞，例如嵌合抗原受體修飾的NK細胞（CAR-NK）。 4) 單克隆抗體療法：根據抗體的靶向不同，可以分為兩類：a）采用靶向惡性良性腫瘤相關抗原的治療性抗體，例如靶向表皮生長因子受體（EGFR ）的西妥昔單抗（Cetuximab）、靶向CD20的利妥昔單抗（Rituximab），通過NK細胞誘導ADCC效應達到治療目的；b）采用直接 靶向NK細胞抑制受體的抗體，例如靶向NKG2A的莫那利珠單抗（Monalizumab），增強NK細胞的殺傷力。 5) NK細胞銜接器（Engager）：多特異性抗體同時靶向惡性良性腫瘤細胞抗原以及NK細胞活化受體，将NK細胞和惡性良性腫瘤細胞“拉攏”在一起，進而 觸發NK細胞破壞惡性良性腫瘤細胞和分泌細胞因子來殺傷惡性良性腫瘤細胞。
NK細胞免疫療法的作用和治療流程
細胞免疫療法：采集人體自體或者異體免疫細胞，經過體外激活 和培養，使其細胞活性化并增殖數百至數千倍，然後再通過點滴 回輸到患者體内，進而直接殺傷惡性良性腫瘤和突變細胞、或者激發增強 機體免疫反應。
傳統藥物研發，緻力于研制可以規模化生産的産品以供所有适用 的病人使用。而細胞治療是從一個或多個人體組織中提取有特定 性能的細胞并加以适當數目擴增或功能改進，重新輸入患者體内 ，用以針對某一個特定的病人進行個性化治療的方案。
NK細胞免疫療法的細胞來源
PB-NK ：從外周血單核細胞（PBMC）中擴增NK細胞。原代PB-NK可以通過采集抗凝人外周全血，再 按标準流程離心分離後獲得。PBMC是NK細胞的主要來源，也是NK細胞過繼性療法最常使用的細胞源 擷取法。然而PBMC中NK細胞的比例僅為10-15%。是以需要體外擴增，主要分為四種技術：無細胞純 因子、飼養層細胞聯合細胞因子、膜顆粒以及基因修飾。
NK細胞系：從細胞系中擴增NK細胞。有多種NK細胞系可選：NK-92, NKG, NKL, KHYG-1, YT, NKYS, SNK-6, 和IMC-1。這些細胞系取自于白血病或淋巴瘤患者，同時它們便于擷取、培養和進行基因操 。目前隻有NK-92細胞系用于了NK細胞免疫治療的臨床研究，其餘正在進行臨床前研究。NK-92細胞 表達高水準的顆粒酶B和穿孔素等效應分子，并且表達相對大量的激活受體和較少的抑制受體， 展現優 異的細胞毒性。
iPSC-NK ：從誘導性多能幹細胞（iPSC）或者胚胎幹細胞（ESC）中擴增NK細胞。多能幹細胞（PSC ）衍生的NK細胞不僅具有原代NK細胞和NK細胞系的優點，而且規避了它們的問題。 PB-NK和UCBNK細胞很容易獲得，但擴增的NK細胞的數量和純度受供體的影響很大，而且産物通常是異質的。NK細 胞系的細胞是同質的，在治療患者時往往需要抑制此類細胞的增殖；然而，這種抑制也會影響抗惡性良性腫瘤活 性。iPSC或ESC衍生的NK細胞已受廣泛關注，因為它們可以提供均質的、具有高細胞毒性，允許現貨生 産。
UCB-NK：從臍帶血中擴增NK細胞。雖然相較于外周血來源的NK細胞（PB-NK） ，UCB-NK細胞表達 了較低水準的激活性受體、粘附分子和IL-2Ra，以及較高水準的抑制性受體，但是UCB中的NK細胞占 占高于外周血，約占15-20%。且在離體擴增的UCB-NK細胞的細胞毒性與PB-NK細胞相似。
三、海外NK細胞療法産業的發展現狀
NK細胞療法正成為資本中心
近兩年來，NK細胞療法在全球都引發了不小關注，無論是大 企業的交易合作還是新生企業的融資，其熱度都反映出這一 賽道的前景。
過去的25年裡正不斷開展新的關于NK細胞治療方案的臨床試 驗。截至2021年12月，全球共計開展了420項基于NK細胞療 法的臨床試驗。尤其是自2016年起，NK細胞臨床試驗項目大 幅度增加，平均每年達到47項。其中以I期、I/II期臨床為主， II/III期、III期臨床實驗很少；進入II期臨床試驗的産品即可屬 于行業内相對領先。
在近期的幾年内，預期會有幾款産品推進到關鍵性臨床階段 并取得市場授權。
NK細胞療法在日本應用較為廣泛——以濑田診所為例
東京“濑田診所”成立于1999年，是日本第一家癌症免疫細 胞治療的專科醫療機構。1999~2021年的20多年裡，累及治 療患者超過2.3萬人，并且保持"零醫療事故”，在東京、橫濱 、大阪、福岡都設有醫療機構，向全日本的55家醫療機構 (包 括綜合醫院) 提供免疫細胞治療。
NK細胞療法在日本應用較為廣泛——法律制度及監管體系
2013年日本先後頒布了《促進再生醫療安全并迅速推進法》、《 再生醫療安全確定法》和《醫藥品和醫療器械品質、有效性及安 全性確定法》，大大縮短了再生醫療産品的審批時間，使日本成 為最早将幹細胞等再生醫療技術用于臨床的國家。 同時，日本通過立法建立完備的再生醫療監管體系，根據風險高 低對臨床再生醫療技術進行分類審批，率先将再生醫療産品單列 為第四類醫療産品，獨立于藥品、醫療器械及化妝品之外，并根 據其自身生物特性建立專門審批制度，兼顧科學性、安全性和臨 床需要。
四、國内NK細胞療法的代表企業
濟民醫療
濟民醫療主營業務目前分為三大闆塊：藥品、醫院大健康、醫療器械。博 鳌國際醫院是公司旗下一家集醫療、教學、科研、預防、保健、康養為一 體的三級綜合性醫院，醫院位于海南博鳌樂城國際醫療旅遊先行區。
博鳌國際醫院主要業務：
惡性良性腫瘤精準治療： 通過日本CanTect癌症風險評估、ctDNA檢測技術、MicroRNA檢測 技術，以功能醫學檢查和基因組學檢查為核心為患者提供超早期篩 查，消除惡性良性腫瘤緻病因素。 通過以PET-CT為核心的檢查手段，為患者提供惡性良性腫瘤早期診斷，并予 以NK-ODA therapy早期治療，通過日本CanTect癌症風險評估、 ctDNA檢測技術等評估治療效果，及時調整治療方案。 CTC循環惡性良性腫瘤細胞檢測通過血液檢測鑒定異常細胞是否存在癌細胞 特有的蛋白（惡性良性腫瘤标志物）、染色體異倍體等異常情況，進而有效 判斷身體狀況，早期發現惡性良性腫瘤蹤影。 NK+anti-PD1/CTLA4防複發治療。 充分利用先行區特許藥械政策，引進靶向藥、特效藥結合免疫治療 ，為惡性良性腫瘤患者提供綜合診治。
國健呈諾
公司以CD244骨架為基礎，繼續開發篩選出了含有NKG2D、 CD226、4-1BB、CD28等不同排列組合的多種共刺激結構 CAR骨架。 2021年11月，獲得NMPA對“晚期上皮性卵巢癌治療的靶向 間皮素（MSLN）CAR-NK注射液”的臨床研究許可。 2022年4月，獲得CDE對治療急性缺血性腦卒中的iPSC來源 細 胞 藥 物 産 品 ALF201 注 射 液 的 臨 床 試 驗 默 示 許 可 （ CXSL2200090）。 在ClinicalTrails.gov上注冊的臨床項目還有其他五項，分别 是PMSA、CD19、CD22、CD19/22嵌合抗原受體NK細胞 藥物。
重慶精準生物
精準生物新的現貨性CAR-NK平台中，用獨特的NK.affi-LV vector可高效的将外源 基因導入NK細胞，并保證外源基因高效穩定表達，用NK.affi-LV（MOI=3）轉導 時，CAR的陽性率可以達到80%以上，并在體外和體内保持穩定。 CAR-NK陽性率 穩定在50%以上。此外NK.affi-LV vector的外源基因裝載量可達到4, 300 bp以上， 已成功用于3-4個外源基因的同時導入，擁有更強複雜場景的應用能力。
臨床前研究顯示，該CAR結構修飾的NK細胞在體内藥效方面顯著優于經典的 CD137+CD3ζ的胞内信号組合；在體記憶體續方面，在無需額外外源因子輔助的條件 下，相比于經典結構的CAR-NK，新的CAR-NK體内擴增功能提升了兩倍以上。
優凱瑞
優凱瑞成立于2019年，位于杭州。是由瑞典、新加 坡等海外科學家為核心團隊創立的高科技醫藥公司 。優凱瑞緻力于靶向性抗惡性良性腫瘤的細胞藥物的研發、 轉化及應用，以原創性和持續性的研發創新為核心 驅動力，專注于建立新一代非病毒方法的免疫治療 平台，高效地産業化尖端抗惡性良性腫瘤細胞藥。
2021年11月宣布，在河北燕達陸道培醫院開展的CAR-NK臨床 研究項目取得重要突破。 首例複發難治性急性髓系白血病（r/r AML）患者在輸注 CAR-NK細胞30天後骨髓形态報告顯示：患者骨穿形态未 見異常，流式殘留為0%，達到完全緩解。 患者未出現細胞因子釋放綜合征（CRS）、CAR相關腦病 、移植物抗宿主病(GvHD)等不良反應；僅出現輕微皮疹。
國内近年NK細胞療法的相關政策彙總
縱觀大陸關于細胞治療的政策發展曆程，大陸在細胞治療領域制定了一系列重要的政策和法規，在不同時期的政策基調雖然整體來看是穩步推進，大力支援的，但是在各 個階段的側重點也有所不同，主要可分為三個階段： 1. 上世紀90年代至2008年，政策開始大力支援細胞治療研究，監管較為寬松。 2. 2009年～2012年，細胞治療政策上強調安全，政策導向以穩妥為主。 3. 2015～2019年，包括幹細胞和免疫細胞在内的細胞治療發展總體上進入快車道，政策上大力促進。
報告節選：
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精選報告來源：【未來智庫】。「連結」