彙總分析力證Inclisiran安全性！涵蓋7項研究、超3500例使用者資料丨ACC2023
在降脂治療領域，小幹擾RNA（siRNA）藥物是顆冉冉升起的新星。Inclisiran作為全球首個用于心血管領域的小幹擾RNA藥物，每年僅需皮下注射兩針，即可長久平穩地顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水準達50%以上[1-3]，其簡便性及高效性令人贊歎。同時，關于該藥的安全性問題一直也是臨床關注的焦點所在。2023年ACC年會上，美國梅奧診所Wright RS等研究者報道了一項對Inclisiran的彙總安全性分析，來自7項臨床試驗、3576例使用者的資料證明，Inclisiran降脂治療安全性良好[4]。這與既往研究結果是否一緻？臨床意義如何？本刊特邀廣東省人民醫院心内科黎勵文教授進行點評。
一、彙總安全性分析：7項研究超3500例使用者資料證明，Inclisiran安全性卓越
研究方法
該彙總分析納入7項已完成的Inclisiran臨床研究中的安全性資料，包括ORION-1/3/5/8/9/10/11研究，應用Kaplan-Meier曲線來比較Inclisiran組與對照組之間的不良事件發生率。
研究結果
彙總隊列包括Inclisiran組3576例患者和對照組1968例患者，兩組基線特征比對良好。Inclisiran組平均治療時間為2.79±1.08年，其中43.3%的患者治療時間超過3年，2.1%的患者超過5年，總體相當于9982.1個暴露患者年；對照組平均治療時間為1.35±0.32年，之是以治療時間短于Inclisiran組，是因為在ORION-3延長試驗中對照組患者均轉換為Inclisiran治療。
結果顯示，随着治療時間延長，無論是嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）還是導緻停藥不良事件（adverse event leading to drug discontinuation）的發生率，Inclisiran組與對照組之間均相似（圖1）。而且，與對照組相比，Inclisiran組患者肝功能、腎功能、肌肉和新發糖尿病等不良事件發生率均無差異。
圖1. 從開始治療起至首次發生嚴重不良事件（左圖）和導緻停藥不良事件（右圖）的Kaplan-Meier曲線
結論
該彙總分析得出結論：在與安慰劑對比的1.5年觀察期内，Inclisiran治療不影響嚴重不良事件和導緻停藥不良事件的累積發生率。而在Inclisiran開放标簽治療的更長時間内，嚴重不良事件和導緻停藥不良事件的累積發生率曲線走勢亦沒有發生改變。
二、既往循證回顧：大規模RCT及長期随訪結果一緻支援Inclisiran安全性良好
在既往臨床研究中，Inclisiran也表現出一緻的良好安全性。對3項全球大型Ⅲ期臨床研究（ORION-9/-10/-11）的彙總分析（N=3655）顯示，在為期540天的研究期間，Inclisiran總體安全性良好，主要不良事件為注射部位反應（Inclisiran組5.0% vs. 對照組0.7%），絕大多數為輕度，無嚴重或持續不良反應。Inclisiran組與對照組在肝腎功能、肌酸激酶、血小闆計數上均無顯著差異（圖2）[1-3]。
圖2. Ⅲ期臨床研究（ORION-9/-10/-11）的彙總分析
Inclisiran安全性良好，左列為Inclisiran組（N=1833），右列為對照組（N=1822）
關于Inclisiran的長期安全性問題，長達4年随訪的ORION-3研究給出了令人安心的結論，該研究已于2023年2月正式發表于Lancet子刊[5]。這項為期4年的開放标簽擴充試驗（N=382）結果證明，Inclisiran長期療效持久穩定，同時總體長期安全性良好，主要藥物相關不良事件為注射部位反應，大多為輕至中度，與既往研究一緻。
三、Inclisiran：全球首個小幹擾RNA降脂藥物，獨特機制靶向PCSK9蛋白合成
Inclisiran是全球首個用于心血管領域的小幹擾RNA藥物，目前已在全球範圍内包括歐盟、英國、美國、中國香港等國家/地區獲批，用于在他汀基礎上治療原發性高膽固醇血症或混合性血脂異常的成人患者。
Inclisiran作用機制獨特，利用RNA幹擾機制來靶向PCSK9蛋白合成。所謂RNA幹擾，其實是一種生物體内實作基因精準調控的天然機制。其利用雙鍊RNA作為模闆，胞内現有的蛋白機制作為執行者，最終可導緻胞内與模闆特異性比對的mRNA降解。RNA幹擾療法便是利用這套機制，以人工合成、21~23個核苷酸的雙鍊RNA（即小幹擾RNA）下調相關緻病蛋白的表達，發揮基因調控的治療作用，同時不影響原有DNA或其他基因表達（因RNA幹擾僅發生于細胞質中）[6-7]。RNA幹擾現象作為醫學史上的重大發現，其發現者美國科學家Andrew Fire和Craig Mello于2006年被授予諾貝爾生理學或醫學獎[8]。
Inclisiran一方面利用其一端偶聯的GalNAc結構（一類碳水化合物，與僅在肝細胞表面高度表達的去唾液酸糖蛋白受體結合），将藥物靶向遞送至肝細胞；另一方面，以雙鍊RNA誘發胞内RNA幹擾機制，降低PCSK9 mRNA水準，由上遊精準阻斷肝髒PCSK9蛋白的合成，進而使肝細胞表面LDL受體表達增加，降低血液LDL-C水準。Ⅲ期臨床研究已證明，Inclisiran一年兩針，即可實作強效、長久、平穩的LDL-C降低，降幅達50%以上[1-3]。
專家點評
作為近年來備受矚目的新型降脂藥物，小幹擾RNA藥物的安全性也受到臨床高度關注。Inclisiran作為首個用于心血管領域的小幹擾RNA藥物，目前已積累了較多的循證醫學證據。既往研究中，無論是全球大型III期臨床研究，還是開放标簽的長期随訪研究，結果均一緻證明Inclisiran總體安全性良好，最常見的不良反應為輕至中度注射部位反應，主要表現為注射部位局部的紅斑、超敏、瘙癢、皮疹等，均可自行消退，無後遺症。同時，Inclisiran組與對照組在肝腎功能、肌酸激酶、血小闆計數上無明顯差異，ALT>3×ULN發生機率僅為0.5%（Inclisiran組）和0.4%（對照組），Cr>2 mg/dL機率為2.0%（Inclisiran組）和2.3%（對照組），CK>3×ULN機率為1.3%（Inclisiran組）和1.2%（對照組）[3]。
本次2023ACC年會報道的安全性分析則彙總了前述所有Inclisiran臨床研究，在更大樣本量中進一步驗證了小幹擾RNA藥物在降脂領域的安全性。現有證據支援，無論是SAE還是導緻停藥的AE，Inclisiran均具有與對照相似的安全性。小幹擾RNA藥物正處于蓬勃發展之中，Inclisiran卓越的安全性結果令人鼓舞，将為更多小幹擾RNA降脂藥物的研發提供更多信心。
實際上，目前小幹擾RNA藥物在血脂領域并不局限于PCSK9靶點，針對更多既往無法成藥的靶點[如Lp(a)、ANGPTL3、APOC3]的小幹擾RNA藥物正呈百花齊放之态。無論是靶向Lp(a)的Olpasiran、靶向APOC3的ARO-APOC3、還是靶向ANGPTL3的ARO-ANG3，其Ⅱ期臨床研究均顯示良好的安全性和耐受性[9-11]。随着臨床研究不斷開展，期待将來能有更多證據進一步證明小幹擾RNA藥物的安全性。
大陸ASCVD患者仍面臨較高的事件複發和死亡風險，降脂治療亟需針對更多新靶點的新型藥物。小幹擾RNA藥物為有效降低靶基因的表達開辟了新途經，在良好安全性的保障之下，相信在未來降脂治療領域将大有可為！
參考文獻
1. Ray KK, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
2. Raal FJ, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520-1530.
3. Wright RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 77(9): 1182-1193.
4. Wright RS, et al. Pooled safety analysis of Inclisiran in 3,576 patients with approximately 10,000 person years of exposure from 7 trials. Presented at ACC 2023 meeting. 910-06.
5. Ray KK, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(2): 109-119.
6. Lu D, Thum T. Nat Rev Cardiol. 2019; 16(11): 661-674.
7. Crooke ST, et al. Cell Metab. 2018; 27(4): 714-739.
8. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006. https//www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/summary/
9. O'Donoghue ML, et al. N Engl J Med. 2022; 387(20): 1855-1864.
10. 2022 AHA. ARO-APOC3, an Investigational RNAi Therapeutic, Decreases Serum Apolipoprotein C3, Triglyceride, and Non-HDL-C Concentrations While Increasing HDL-C in Patients With Severe Hypertriglyceridemia.
11. 2022 AHA. ARO-ANG3, an Investigational RNAi Therapeutic, Decreases Serum Angiopoietin-like Protein 3, Triglycerides, and Cholesterol in Patients With Mixed Dyslipidemia.
專家簡介
黎勵文主任
醫學博士，主任醫師，碩士生導師，南方醫科大學兼職教授，廣東省人民醫院、廣東省心血管病研究所心内三科行政主任，心衰中心主任，FACC，FESC
中華醫學會心血管病分會代謝性心血管疾病學組委員
中國醫師協會心力衰竭專業委員會常委
中國醫師協會心血管内科醫師分會心力衰竭學組委員
國家心血管病專家委員會心力衰竭專委會常委
廣東省醫學會心血管病分會心力衰竭學組副組長
廣東省醫師協會心力衰竭專業醫師分會副主委
廣東省女醫師協會心力衰竭及代謝性心血管疾病專委會主任委員
《中華老年心腦血管病雜志》《中華心血管病雜志》《中華心血管病雜志（網絡版）》《中華心力衰竭及心肌病雜志》等編委，《嶺南心血管病雜志》等審稿專家