▎藥明康德内容團隊編輯
2016年，當世界上第一個“三親”嬰兒出生時，引發了全球的關注。從遺傳學上看，這名嬰兒擁有三個父母——除了從父母那裡繼承了包裹在染色體中的大部分基因組資訊，他的線粒體DNA源自一位匿名捐贈者。
▲世界首例“三親”嬰兒和其“締造者”張進博士（圖檔來源：參考資料[2]）
“三親嬰兒”項目的初衷是為了阻斷遺傳性緻命疾病的代際傳播。這名嬰兒的母親線粒體中攜帶了一種疾病的基因突變，如果采用第三方捐贈者卵細胞中的線粒體來替代母親卵細胞中的原有線粒體，那麼便可以防止嬰兒繼承這些病變的線粒體基因。現在這種療法已經在包括英國、希臘、烏克蘭和澳洲在内的多個國家獲得許可。
然而“三親”技術用來防止遺傳性緻命疾病的代際傳播并非完全可靠。其中問題之一是DNA“逆轉”現象，即母親線粒體基因的比例随着時間的推移而增加。這種現象已經在一些借助“三親”技術誕生的嬰兒身上被觀察到，有些孩子母親的線粒體基因比例從不到1%增加到50%以上。雖然這些嬰兒的父母都沒有線粒體疾病基因，是以這一現象沒有引發健康問題，但是這引起了科學家們的警覺。一些科學家估計，使用“三親”技術出生的嬰兒中，大約有五分之一最終會繼承母親的大量線粒體基因。這對于那些母親攜帶有緻病基因突變的嬰兒來說，可能是災難性的，因為這可能會導緻潛在的緻命性疾病。這些發現已經促使一些醫療機構重新考慮是否将這項技術用于預防線粒體疾病。
什麼是“三親嬰兒”
三親嬰兒是指使用捐贈者的線粒體DNA和父母雙方的細胞核DNA組成的“重組胚胎”來繁殖後代。這種方法通常被稱為線粒體替代療法（MRT）。線粒體是細胞質中的小型“能量工廠”，其中存儲着線粒體DNA（mtDNA），隻能由母親傳給孩子。當母親的線粒體DNA發生緻病突變時，她的所有後代都将受到影響，可能導緻一系列健康問題，有時甚至會威脅到生命。
▲線粒體替代療法原理圖（圖檔來源：參考資料[3]）
MRT技術有兩種不同的路線。一種常見的路線是，先取出兩個卵子的細胞核（一個來自母親，一個來自捐贈者），然後将母親的細胞核放入捐贈者的卵子中，這樣的卵子内含有健康的線粒體DNA。接下來，這個“重組”卵子與父親的精子結合，産生擁有三個遺傳學父母的胚胎。另一種路線是先讓父母雙方的生殖細胞完成受精過程，産生受精卵，然後将這枚受精卵的細胞核轉移到另一個細胞核已提前被移除的受精卵上，這樣的受精卵也有三個遺傳學父母，并且不攜帶母親的緻病線粒體DNA。
MRT技術被認為可能有助于治療某些不明原因的不孕不育病例，并提高體外受精的成功率，因為人們認為卵子細胞質中的蛋白質混合物可能會導緻夫妻無法受孕。然而這一技術雖然在治療不孕不育方面表現出潛力，但是基于體外細胞培養和動物模型的研究表明MRT可能無法完全預防線粒體疾病，如果這種情況發生在人類身上，可能會産生嚴重後果。
細胞間“交易”背後的隐患
當技術人員取出卵子或受精卵中的細胞核時，很難完全避免順帶一些細胞質，其中可能包括mtDNA。這些攜帶突變的mtDNA會随着後續操作進入孕育嬰兒的胚胎中。科學家們已經設法将操作中可能順帶的mtDNA限制在胚胎總mtDNA的1%以下。一些科學家認為，操作中可能帶來的那1%的mtDNA不足為慮，因為另外其他99%的mtDNA是健康的。然而事情似乎沒有那麼簡單。研究發現，這一數字會随着時間的推移而增加，造成前文中所提到的mtDNA逆轉現象。如果“壞”的線粒體DNA的比例過高，可能會導緻後代患病，哪怕這些孩子是通過MRT技術誕生的。
為了驗證這種情況是否會出現在人類身上，一支研究團隊在25對夫婦中使用了MRT技術，他們都經曆過3到11個不成功的體外受精周期。所有女性都确診患有某種形式的不孕不育。在這25對夫妻中，每位妻子都首先接受标準的體外受精程式，以便醫生收集足量的卵子。接着，這些卵子的細胞核被取出，并放入已經剔除細胞核的捐贈者卵子中。形成的“重組”卵子再與丈夫的精子結合，形成胚胎。一旦胚胎開始發育，科學家們便從中取出幾個細胞來觀察它們的線粒體基因狀況。在所有胚胎中，絕大多數mtDNA都來自捐贈者，僅有不到1%來自不孕夫妻中的女方。
該團隊使用了122個母體卵子和122個捐贈者卵子，最終成功受精産生了85個帶有健康mtDNA的胚胎。在研究中，共有24個胚胎發育健康，其中的19枚被轉移到子宮中繼續發育，最終有7次受孕成功，并産生了6名健康的嬰兒，所有的嬰兒都在2019年底至2020年間出生。
自出生以來，研究團隊一直在追蹤這些孩子的mtDNA水準，他們發現其中有五個嬰兒的母親的mtDNA水準仍然很低，不到1%。但是最後一個孩子身上卻出現了奇怪的情況……
在胚胎階段，這個孩子的mtDNA隻有不到1%來自自己的母親，超過99%來自捐贈者。但是當他出生時，這種平衡被打破了——體内30%到60%的mtDNA來自母親，幾乎和捐贈者的mtDNA一樣多。這些研究結果發表在Fertility and Sterility期刊上。
在該研究發表後，烏克蘭基輔的生殖中心報告了第二例類似的病例。該中心胚胎學家Pavlo Mazur醫生在2020年的一次線上會議上稱，一名男嬰也表現出了逆轉現象。這名嬰兒是在該中心MRT不孕症試點試驗中出生的10名嬰兒之一。他們采用了略有不同的技術路徑，即首先制造受精卵，然後取出細胞核，再進行細胞質置換。
這名出生于2019年的男嬰是一位接受過兩次MRT治療的婦女的第二個孩子。她的第一個孩子——一個出生于2017年的女孩，沒有表現出任何逆轉的現象，她體内源自母親的mtDNA水準保持在1%以下。但是她的小弟弟卻沒有這麼幸運——盡管由同一個團隊使用了同一個女性的卵子，并且在同一個診所進行了相同的操作流程，他的mtDNA中大約有72%來自于母親。
Mazur醫生表示，在Fertility and Sterility期刊報告mtDNA“逆轉”的病例之前，他們就已經發現了這一現象，隻是從未進行公開發表。
線粒體DNA逆轉現象帶來的疾病風險有多大？
那麼線粒體DNA逆轉的現象會帶來什麼後果，又有多少基于MRT技術而出生的嬰兒将受到影響？
報告這種逆轉現象的主要作者之一、牛津大學的Dagan Wells教授認為，想要預測究竟有多少嬰兒可能會受到逆轉現象的影響非常困難，目前的樣本量太小，無法反映這種情況出現的機率。而該文章的另一作者，來自俄勒岡健康與科學大學（Oregon Health and Science University）的Shoukhrat Mitalipov博士根據目前的研究和以往在細胞及動物模型上的研究工作，判斷逆轉現象發生的頻率約為20%，換句話說，如果MRT技術的初衷是被用來避免突變的mtDNA在代際間傳遞，那麼借此技術出生的嬰兒有五分之一的機率繼承突變的mtDNA并進一步發展到緻病水準。在他看來，這并不罕見。
對于沒有線粒體疾病史的不孕夫婦來說，使用這項技術的風險似乎很低。但是對于那些使用MRT來預防線粒體疾病的夫婦，這一風險可能會造成有着嚴重健康問題的嬰兒出生。根特大學（Ghent University）的一位醫學倫理學家表示，重要的是要考慮如果這種技術不可用，準父母們會如何選擇。如果這些夫婦無論如何都要嘗試生育，那麼傳遞緻病mtDNA的風險降低80%也許是可以接受的。而一些人也許會是以考慮使用捐贈的卵子受孕，或者收養孩子，因為這個風險對他們來說無法承擔。
除去人文因素的考量，一些學者認為20%的mtDNA逆轉風險已經非常高危，牛津大學的一位線粒體遺傳學家将其描述為“非常令人擔憂”。在她看來，人體中某些低水準的突變（譬如15%）就能夠引發疾病問題，是以mtDNA逆轉現象的最終緻病風險可能會大得多。
此外，基因表達在不同組織中的差異性也讓這一問題變得更加複雜。以MRT嬰兒為例，緻病性mtDNA在這些孩子血液中的水準很低，但它們可能在大腦或肌肉組織中有着高水準的表達。這一現象在使用MRT技術出生的猴子中也可觀察到。
更為複雜的是，這些緻病性mtDNA的水準可能會随着時間的推移而變化。緻病性基因突變的惡果并不會在一開始顯現，這些突變在生命周期中逐漸積累，并在很久之後才出現症狀。這一切都使得預測有多少借助MRT技術出生的嬰兒将面臨患上嚴重疾病的風險變得非常困難。
MRT的未來走向何方？
目前，研究者們計劃繼續進行試驗來探明逆轉現象的風險，但也有一些人提出警告，認為至少目前應該暫停使用MRT治療線粒體疾病，相關的研究工作可以在沒有線粒體病的人群（如不孕症患者）進行。
對于真正“需要”MRT療法的那些人，比如堅定地想要和孩子之間擁有遺傳聯系的夫妻，專家們建議進行MRT治療的醫學機構需要更新他們提供的資訊，這樣人們就能知道他們在接受MRT治療時所面臨的真實風險。
任何新技術的發展都伴随着質疑和波折，對于MRT技術的發展，我們應該保持開放的心态。同時，也給予科學家們多一些信心和耐心，相信他們最終會找到針對mtDNA逆轉現象的解決方案。