年度盤點——2022年度淋巴瘤治療進展

■朱軍 應志濤 張嘉甯

2022年，大陸在推進淋巴瘤規範化治療方面邁出了堅實的步伐，實作了穩步前進。在該過程中我們還加強了多學科的協作，堅定了淋巴瘤“專科專病”的發展理念，為了提高淋巴瘤治愈率進行了不斷的創新研究和探索。本文将從不同亞型淋巴瘤的角度出發，盤點2022年淋巴瘤領域的熱點問題。

霍奇金淋巴瘤

維布妥昔單抗（BV）是靶向CD30的ADC類藥物，ECHELON-1研究6年随訪更新顯示，在初治進展期經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中，BV+AVD相較于ABVD方案能夠改善無進展生存（PFS）率及總生存（OS）率。

一項Ⅱ期研究探索了卡瑞利珠單抗聯合GEMOX方案治療複發難治cHL的療效及安全性。29例患者納入分析，客觀緩解率（ORR）和完全緩解（CR）率分别為86%和69%，1年PFS率與OS率達到74%和100%。

非霍奇金淋巴瘤

1. 彌漫大B細胞淋巴瘤的一線治療

R-CHOP方案是彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者一線治療的标準方案，但在部分病理亞型或存在高危因素的患者人群中，療效仍有待進一步改善。多種新藥研究都試圖在R-CHOP方案基礎上進一步提高療效。

EPCORE NHL-2研究探索了CD20×CD3雙特異性抗體Epcoritamab（Epco）聯合R-CHOP治療初治高危DLBCL的療效與安全性。共納入33例患者，中位随訪時間3個月，ORR為96%。

一項Ⅱ期前瞻性研究嘗試采用澤布替尼聯合R-CHOP用于初治、伴結外侵犯、非生發中心來源的DLBCL患者治療。20例患者接受澤布替尼+R-CHOP方案的治療，ORR和CR率均為91.7%，且大部分患者在中期評效時即可達到CR，中位PFS為10.2個月。

2.複發難治彌漫大B細胞淋巴瘤的治療

多項雙特異性抗體公布了在複發難治DLBCL領域的資料。一項研究探索了Epco聯合R-DHAX/C或Gemox用于治療複發難治DLBCL患者。各入組27例患者，初步結果顯示，最佳ORR分别為83%和92%，CR率分别為63%和60%，安全性可控。

NP30179研究探索了Glofitamab（CD20×CD3雙抗）在複發難治DLBCL患者中的療效與安全性。入組154例患者，60%的患者接受了3線及以上的治療後複發，所有患者均接受過CD20單抗治療，34%的患者接受過CAR-T治療。中位随訪12.6個月，ORR和CR率分别為51.6%和39.4%，中位PFS和OS分别為4.9個月和11.5個月。對早期反應即達到CR的35例患者分析顯示，中位随訪24.8個月，仍有22例（62.9%）患者持續CR。

Lonca是一種靶向CD19的ADC類藥物。LOTIS-5是一項Ⅲ期研究，對比Lonca聯合利妥昔單抗與R-Gemox用于不可移植的複發難治DLBCL患者的療效。安全性導入期階段，共計20例患者接受Lonca-R治療，ORR和CR率分别為75%和40%。

濾泡性淋巴瘤

GALLIUM研究探讨了奧妥珠單抗（G）聯合CHOP在初治濾泡性淋巴瘤（FL）患者中的療效和安全性。結果顯示，G-chemo方案對比R-chemo方案的PFS率顯著改善，分别為63.4%和55.7%，疾病進展、複發或死亡相對風險降低23%。

雙特異性抗體在複發難治FL中也有所建樹。EPCORE NHL-2研究中，Epco聯合來那度胺、利妥昔單抗治療74例複發難治FL患者。前者中位随訪8.6個月，ORR和CR率分别達到100%和96%。後者中位随訪2.2個月，ORR和CR率分别為93%和61%，且整體安全可控。Mosunetuzumab（CD20×CD3雙抗）也顯示出對複發難治FL患者良好的療效及可預期的安全性。

套細胞淋巴瘤

以BTK抑制劑為代表的小分子靶向藥在初治及複發難治套細胞淋巴瘤（MCL）領域展現了良好的療效。

SHINE研究比較了伊布替尼/安慰劑聯合苯達莫司汀、利妥昔單抗用于老年初治MCL患者的療效及安全性。對523例患者資料分析顯示，伊布替尼組相較于對照組可顯著提高CR率，而且能使患者接受二線治療的時間顯著延長。

Ⅱ期臨床試驗WINDOW-1探索了在年輕初治MCL患者中伊布替尼聯合利妥昔單抗誘導治療後縮短鞏固化療的療效和安全性，患者在接受至多12周期伊布替尼+利妥昔單抗的誘導治療或達到CR後開始R-HCVAD/MA鞏固治療。誘導化療階段，共131例患者的ORR和CR率分别為98%和87%，達到CR的中位時間為5個月。鞏固化療階段，118例可評估療效的患者中，117例達到CR。3年PFS率與OS率分别為79%和95%。

一項中國開展的多中心Ⅱ期臨床研究公布了澤布替尼單藥治療複發難治MCL患者的長期随訪資料。中位随訪35.3個月，ORR和CR率分别為83.7%和77.9%，中位緩解持續時間（DOR）尚未達到，中位PFS時間為33.0個月，3年PFS率和OS率分别為47.6%和74.8%。

T及NK細胞淋巴瘤

淋巴瘤免疫微環境失調是導緻淋巴瘤耐藥和進展的原因之一，免疫檢查點抑制劑作為能夠重建抗惡性良性腫瘤反應并防止惡性良性腫瘤細胞逃避免疫監視的藥物，近年來在淋巴瘤領域取得顯著進展。

一項前瞻性Ⅱ期試驗評估了替雷利珠單抗聯合P-GEMOXD方案一線治療血漿EBV陽性的結外NK/T細胞淋巴瘤（ENTKL）患者的療效。13例患者全部緩解，其中10例（76.9%）達到CR。2年PFS率和OS率分别為76.9%和85.7%。而在疾病處于進展期的6例患者中，4例達到CR，2年PFS率和OS率均為66.7%，其中5例患者血漿EBV-DNA轉陰。

一項Ⅱ期研究評價了替雷利珠單抗在複發難治T細胞淋巴瘤及ENKTL中的療效及安全性。結果顯示，替雷利珠單抗單藥治療的耐受性良好，且具備一定療效，後續的聯合用藥方案仍在探索中。

Duvelisib是一種用于複發難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者三線治療的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑。PRIMO研究的最新結果顯示出了Duvelisib用于治療複發難治外周T細胞淋巴瘤的潛力。

CAR-T細胞療法

近年來興起的CAR-T治療在淋巴瘤領域已成為舉足輕重的抗惡性良性腫瘤治療方法。關鍵性的ZUMA-7及TRANSFORM研究均表明CAR-T相較于标準治療在二線複發難治DLBCL患者中具有更好的療效。

TRANSFORM研究旨在對比Liso-cel與标準治療（SOC）挽救性免疫化療繼以自體移植的療效及安全性。結果顯示，Liso-cel組的CR率與PFS率具有顯著優勢，進一步證明了應用Liso-cel的臨床獲益。

PILOT研究分析了Liso-cel用于不适合自體移植的複發難治DLBCL患者的二線治療情況，ORR和CR率分别為80%和54%，中位DOR和PFS時間分别為12.1個月和9個月。ALYCANTE研究則報告了Axi-cel二線治療不适合自體移植的複發難治DLBCL患者的結果。40例接受Axi-cel回輸的患者中，3個月時的CR率達到67.5%，最佳ORR和CR率分别為92.5%和77.5%。

經過不懈努力，大陸淋巴瘤診療水準已經取得了顯著進展。我們有理由相信，在各方協作的前提下，必定能在全國範圍内實作“健康中國2030”的癌症控制目标，即将總體癌症的5年生存率提升至46.6%。我們也期待更多的藥物、更好更精準的治療方案在不久的将來問世，為全世界諸多遭受淋巴瘤病痛侵擾的患者帶來更多希望。

（作者機關：北京大學惡性良性腫瘤醫院）

《醫學科學報》 (2023-01-20 第3版 聚焦)