（報告出品方/作者：方正證券，唐愛金）
1、鍵凱科技：具備全球競争力的PEG醫藥應用頭部企業
1.1、專業提供PEG衍生物與相關服務
公司是主要從事醫用藥用聚乙二醇及其活性衍生物的研發、生産和銷 售的高新技術企業。同時，基于其擁有自主知識産權的聚乙二醇合成 及聚乙二醇化技術，公司向下遊客戶提供聚乙二醇醫藥應用創新技術 服務，并自主開發創新的聚乙二醇化藥物和第三類醫療器械。作為國内外為數不多能進行高純度和低分散度的醫用藥用聚乙二醇 及活性衍生物工業化生産的公司之一，公司填補了國内長期缺乏規模 化生産高品質的醫用藥用聚乙二醇及其衍生物空白。
1.2、深耕PEG領域二十年，高速成長在路上
公司成立于 2001 年，并于 2020 年在科創闆成功上市。公司在聚乙二 醇及其活性衍生物研發、生産、醫藥領域應用等技術領域深耕細作多 年，處于國内領先地位，是全球市場的主要參與者。
1.3、股權結構穩定，持續優化國内外業務布局
公司股權結構穩定，核心人員在專業領域頗有建樹。 公司的控股股東和實際控制人為董事長趙宣（XUAN ZHAO）。截至 2022 年 9 月末，其直接持有公司 24.68%的股權，并通過與吳凱庭的一緻行 動關系控制吳凱庭持有的公司 15.17%的股權，合計控制公司 39.85% 的股權。為綁定員工和公司的利益一緻性，公司于 2016 年 12 月設立 鍵業騰飛作為員工持股平台，加強人員團隊凝聚力。
公司通過旗下子公司戰略布局各業務闆塊。目前，公司擁有 2 家境内 全資子公司，1 家境外全資子公司，分别是天津鍵凱、遼甯鍵凱和美 國鍵凱。天津鍵凱主要從事聚乙二醇衍生物的生産及公司的主要研發 工作；遼甯鍵凱主要從事聚乙二醇原料的生産。目前，公司已在天津 開發區西區生物醫藥園建成占地 15000 多平方米的醫用藥用聚乙二醇 衍生物的開發及産業化基地，在遼甯省盤錦市精細化工産業園建成了 高純度醫用藥用聚乙二醇材料的研發與全自動生産線。美國鍵凱主要 從事公司的海外産品銷售業務，承擔境外客戶開發職能，是境外客戶 與公司簽署合同、向公司下達聚乙二醇衍生物産品訂單及支付貨款的 唯一平台。
1.4、“産品銷售+技術服務”雙次元釋放業績，海内外市場持續拓展
兩大闆塊驅動業績高增長，盈利能力表現優異。公司目前營收主要來 自 PEG 産品銷售及技術服務費。2016 至 2021 年，公司營業收入從 0.74 億元增長至 3.51 億元，五年複合增速為 36.44%。 PEG 産品銷售業務為公司主營業務的重要構成，2021 年産品銷售收入 3.04 億元，占總收入的比例為 86.59%。受益于下遊醫用藥用聚乙二醇 化藥物和醫療器械的研發項目增加和銷售放量，公司生産銷售的聚乙 二醇衍生物需求持續增長。
技術服務費近兩年主要得益于特寶生物收益分成的增加，2021 年已實 現收入貢獻 0.47 億元，毛利率近 99%。公司利潤端增速遠高于收入端，2021 年歸母淨利潤 1.76 億元，而 2016 年僅有 0.04 億元，五年複合增速達 113.21%，主要系訂單量增加帶來 生産成本的規模效應、外銷産品結構變化以及技術服務收入增加所 緻。2021 年公司歸母淨利潤和扣非歸母淨利潤分别同比增長 105.16%、 89.76%，各口徑下的淨利潤增速均顯著高于 2021 年營收增速，盈利 能力優異。
公司國内和海外業務協同發展。過去幾年中，公司國内和國外業務同 步發展，目前國内外營收占比約各 50%，其中海外收入主要來自美國， 占比約 85%。2021 年國内收入維持高增幅，同比增速 79.44%，主要 系國内下遊主要客戶上市産品進入銷售放量階段。國内與海外業務毛 利率均保持較高水準，分别為 82.72%和 87.42%，海外業務毛利率略 高于國内。公司利潤率持續提升，經營管理效率顯著提高。公司近年來毛利率和 淨利率均顯著提升，毛利率從 2016 年的 78.71%上升到 2021 年的 85.21%，淨利率從 2016 年的 5.37%上升到 2021 年的 50.05%。費用方 面，2016 年由于确認了 1775 萬元的股份支付，是以管理費用率較高， 若剔除此因素，公司 2016 年期間費用率為 41.30%，近幾年在規模效 應下費用率有所下降。
公司資産流動性較好，償債能力強。2016-2019 年公司流動比率保持 在 3 左右，2020 年流動比率達到 19.00，2021 年比率略微下降至 18.46。 資産負債率 2021 年為 4.50%，大幅降低的原因主要系公司首次上市發 行新股收到募集資金增加所緻。上市後公司資産流動性較好，保持較 低的償債風險。
2、PEG醫藥應用風口已至，細分領域蓬勃發展
聚乙二醇無色、無味、無毒、無免疫原性，具有良好的水溶性及生物 相容性。精确分子量、高純度及低分散度的醫用藥用聚乙二醇的安全 性已得到充分驗證，是 FDA 準許的可用于人體注射的合成聚合物。 聚乙二醇化（PEGylation）是世界先進的藥用分子修飾和給藥技術。在 藥物修飾領域，相比于其他修飾技術具有以下突出優勢：①聚乙二醇 偶聯到藥物分子表面時，可改變藥物分子的溶解性、形成空間屏障減 少酶解，具有減毒、降低免疫原性、延長半衰期、改變組織分布提高 靶向部位濃度等突出優點，是藥物長效化的主流解決方案。②因其優 良的生物相容性和親水性能，可改善共聚物高分子材料的細胞相容 性，在藥物控制釋放以及蛋白質、肽和寡核苷酸等新型生物藥的轉載 應用方面潛力巨大。
此外，因良好的凝膠性和可降解性，聚乙二醇也可以廣泛運用到醫療 器械和醫用材料領域，在藥、械領域均具有極大的開發價值。
2.1、聚乙二醇藥械前景廣闊，國内市場成長力可期
2.1.1、聚乙二醇修飾技術應用不斷豐富，預計2026年市場規模可達49億美元
作為優質醫用材料，聚乙二醇修飾用藥的安全和功效得到長期和大量 臨床使用驗證，自美國 Enzon 公司開發的世界上首個聚乙二醇修飾藥 物（用于重度聯合免疫缺陷治療的聚乙二醇修飾腺苷脫氨酶 PEG-ADA） 上市起，聚乙二醇及衍生物已經經過近 30 年的臨床應用。藥物長效 化是聚乙二醇化傳統應用場景，憑借着自身諸多優勢逐漸成為藥物長 效化的主流解決方案。而随着聚乙二醇化研究的深入，其應用邊界正 在不斷拓寬。過去十年，國際上醫用藥用聚乙二醇應用領域進入快速 發展階段，聚乙二醇修飾從傳統的蛋白修飾擴充到橫跨肽、酶、小分 子、基因藥物等多個領域。聚乙二醇化技術的應用從大分子蛋白質藥 物修飾擴充到小分子修飾給藥，又擴充到 ADC 藥物 linker 和 LNPs 基 因藥物（siRNA 、mRNA）遞送系統。
醫用藥用聚乙二醇材料的市場規模與下遊聚乙二醇修飾藥物市場規 模密切相關，下遊市場的增長将直接帶動醫用藥用聚乙二醇行業所處 市場空間。根據市場研究公司 Allied Market Research 的報告，2017 年 全球聚乙二醇化蛋白藥物市場規模為 103.88 億美元，預計到 2025 年 将達到 178.13 億美元，2018 年至 2025 年複合增速為 6.9%。根據 2019 年 8 月 Reports and Data 釋出的研究報告，目前全球醫用藥用聚乙二 醇材料需求增長迅速，2018 年醫用藥用聚乙二醇材料全球市場規模約 32.12 億美元，2026 年預計将增長至 49.35 億美元，複合增速約 5.51%。
2.1.2、國外對聚乙二醇修飾藥物的研發約40年，較為成熟
1977 年，美國羅傑斯大學生化教授 Frank F. Davis 首次采用聚乙二醇修 飾牛血清白蛋白，結果顯示，經聚乙二醇修飾後的蛋白質療效優于未 修飾的原型藥物。國外聚乙二醇修飾藥物技術經過多年的發展，于上世紀 80 年代開始進入了産業化實用階段。1990 年 FDA 準許通過了首 個聚乙二醇修飾藥物 PEG-ADA。2000 年後進入高速發展階段，這一時 期，以羅氏、安進、輝瑞、先靈葆雅（後被默沙東收購）等制藥巨頭 開始嘗試對正常蛋白多肽的 PEG 長效化改造，重組人幹擾素、重組人 粒細胞集落刺激因子、重組人促紅細胞生成素、重組人生長激素、腫 瘤壞死因子等産品相繼問世。近年來，凝血因子的長效化受到關注， 多個相關産品上市，同時也有一些較新穎的苯丙氨酸氨裂解酶、C5 補體抑制劑等産品上市。
全球醫用藥用聚乙二醇相關在研項目持續增加。2000 年以前，PEG 相 關在研項目每年均以個位數增加，2000 年新增 PEG 在研項目 30 個。 2001-2010 年，全球每年新增 PEG 在研項目速度明顯提升，10 年複合 增速達到 15.61%。2011-2021 年，全球每年新增 PEG 在研項目速度放 緩，10 年複合增速達 2.4%。目前，全球醫用藥用PEG相關在研項目大多處于臨床Ⅱ期或Ⅲ期階段， 約 35.02%的項目處于臨床Ⅱ期，24.12%的項目處于臨床Ⅲ期。臨床前 在研項目較少，僅占 1.95%。
目前，全球聚乙二醇及其衍生物的生産企業主要集中在美國、日本等 國家或地區，頭部企業有美國 Nektar Therapeutics 和 Enzon、日本石 油株式會社（Tokyo Stock Exchange，NOF）、印度 Dr Reddy’s、南韓 Sunbio 等，但各家發展戰略有所不同。美國 Nektar 是 PEG 行業龍頭，近年來 已放棄聚乙二醇的單純材料生産銷售，向創新服務轉型，通過授權下 遊客戶使用其聚乙二醇化技術或其自主開發的聚乙二醇化藥物而獲 得裡程碑收入和收益分成，目前這已經取代傳統産品銷售成為其主要收入來源。日本 NOF 專耕聚乙二醇材料生産，但其整體創新能力欠缺， 不涉足下遊藥品開發。南韓 Sunbio 公司主要從事聚乙二醇修飾生物仿 制藥研制。
國外主流的企業的收入來源有聚乙二醇、聚乙二醇衍生物的銷售、或 者藥物的銷售分成、産品轉讓、技術授權、或者藥物的銷售收入。
2.1.3、國内聚乙二醇化應用規模及場景處于高速成長階段
國内聚乙二醇及其衍生物發展可追溯到 20 世紀 90 年代，由于聚乙二 醇化技術起步較晚，目前僅有 7 款國産聚乙二醇修飾藥物上市，包括4 個重組粒細胞集落刺激因子、1 個生長激素、1 個惡性良性腫瘤壞死因子和 1 個 GLP-1 受體激動劑。 在聚乙二醇修飾藥物應用領域，公司的産品已支援金賽增、艾多、派 格賓、孚來美 4 個聚乙二醇修飾藥物在國内上市。此外石藥百克的聚 乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液（津優力）的 PEG 衍生物供應 商為日本 NOF，齊魯制藥有限公司的聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因 子注射液（新瑞白）供應商為北京凱正。
國内聚乙二醇及其衍生物相關企業呈現如下發展特點：低端聚乙二醇 及其衍生物進入壁壘低，但高純度産品壁壘較高，生産廠家少，産品 供不應求；市場消費結構與發達國家仍存在較大差距，各公司高端領 域應用滞後。相對國内可比公司，鍵凱科技産品品種較多，能夠自主 工業化生産高純度醫用藥用聚乙二醇原料，具有較大的産業鍊優勢， 在國内處于領先的行業地位。可比公司除凱正聯合和賽諾邦格從事聚乙二醇修飾技術咨詢服務，其 餘均以聚乙二醇及其衍生物銷售為主要業務。公司近年來開展技術服 務，技術授權的專利費為該業務的主要收入來源。
2.2、傳統修飾技術蔚然成勢，前沿修飾場景空間巨大
2.2.1、蛋白、多肽類聚乙二醇修飾藥勢頭正盛
蛋白和多肽類藥物修飾是聚乙二醇化的主流應用場景，市場規模持續 擴大。得益于蛋白藥物由短效向長效化更新的發展趨勢，支撐未來數 年聚乙二醇修飾蛋白藥物市場的成長。由于傳統短效藥物的繁瑣用藥 頻率，相比之下經由聚乙二醇修飾的長效蛋白和多肽類藥物擁有顯而 易見的優勢。未來，現有短效藥物将進一步向長效藥物過渡更新，整 個聚乙二醇修飾藥物的市場規模将随之擴大。 目前短效蛋白、多肽類藥物市場空間廣闊，根據公司招股書，2001-2004 年，國外蛋白藥物市場由 214 億美元增長至 348 億美元，年平均增長 率達 21%。此後進入成熟階段，2007-2013年，蛋白藥物市場由 487 億美元增長至 638 億美元，複合年增長率為 4.6%。預計2028年國内 長效化重組蛋白藥物的市場空間将達 299-695 億元。
蛋白和多肽藥物聚乙二醇長效化原理是降低酶解速度及降低腎髒過 濾。蛋白和多肽藥物是由氨基酸組成，此類藥物作用于人體後往往迅 速通過腎髒排出體外，或被大量存在于人體内的酶蛋白分解失活。因 此，藥效時間短，且會造成短時間内血液中藥物濃度變化較大。另外， 該類藥物還可能被人體的免疫系統識别為體外異物，進一步造成不良 反應。 通過合成特定的聚乙二醇衍生物，并将其與蛋白、多肽類藥物結合可 形成長效化的修飾藥物，進一步增大了藥物的相對分子量，使得其不 容易被降解及被腎髒過濾排出體外，延長藥物在體内維持的有效濃度 時間。另外，長鍊狀的聚乙二醇衍生物将藥物包裹，避免藥物迅速被 酶解或被免疫系統識别；藥物可緩慢在人體中釋放，穩定了血藥濃度， 并減少了藥物使用次數。
蛋白質、多肽類聚乙二醇化修飾藥物種類繁多。常見的蛋白、多肽類 藥物具體包括幹擾素、人胰島素、促紅細胞生成素(EPO)、白介素和人 生長激素等生物工程藥，聚乙二醇化技術可以增加上述藥物在人體内的半衰期，降低免疫原性，同時還可以增加藥物的水溶性。長效重組 蛋白的問世，将患者的給藥頻率降低，大大減少了頻繁注射帶來的身 心痛苦，一定程度上提高了患者的依從性，同時避免由于頻繁給藥存 在的二次污染等安全性問題，而且從長期角度看能降低患者的治療負 擔。
2.2.2、小分子藥物的聚乙二醇化修飾方興未艾
聚乙二醇修飾小分子藥物的市場規模前景廣闊。目前全球小分子藥物 市場規模約 4,000 億美元，在整個藥品市場的份額最大，約占 60%左 右。根據 FDA 公布的資料顯示，2010-2019 年期間，FDA 共準許 378 種 新藥上市，每年平均獲批 37 個新藥。2019 年，FDA 合計準許新藥 上市 48 個，其中化學小分子創新藥物 37 個，占比 77.1%。目前， 全球以及國内經準許上市的 PEG 修飾小分子藥物數量較少。随着 PEG 化技術的日益成熟，将延伸應用到更多的小分子藥物上，預計未來市 場規模有望超過 PEG 修飾蛋白、多肽類藥物。聚乙二醇化在小分子藥 物領域的應用發展将擴大聚乙二醇修飾藥物的市場規模。
小分子藥物在實體化學特性和藥物動力學上存在一定缺陷，可通過聚 乙二醇化進行優化更新。一些小分子難溶藥物，如喜樹堿、紫杉醇等 通常含有大量攜帶效能的化合物，主要用于惡性惡性良性腫瘤和白血病等疾病 的治療。然而，許多有藥物活性的小分子往往難溶于水且毒副作用大， 難以制作成針劑或者注射液用于人體，聚乙二醇化可利用特性對其進 行優化更新： ①難溶性：聚乙二醇衍生物具有良好的水溶性，通過找尋能與特定小 分子藥物結合的末端基團，将聚乙二醇與小分子偶聯後形成的藥物迅 速在水中溶解，進而制作成為針劑或注射液進而被人體所吸收。
②半衰期：小分子藥物的相對分子量普遍不大，極易被人體腎髒過濾 排出體外。當小分子藥物在人體中的濃度過低時，藥效反應不明顯； 當其濃度過高時，又會對人體産生強烈的副作用。是以小分子往往需 要在一定濃度範圍内才能穩定地發揮藥效。經由聚乙二醇修飾的小分 子藥物相對分子量增大，避免迅速被腎髒過濾排出體外，單次注射即 可在人體内維持較長的有效藥物濃度，使病竈處在給藥間隙能持續保持有效藥物濃度，增長藥效半衰期，減少了病人的用藥頻率。
國外關于 PEG 化修飾小分子藥物的研究： 目前，全球範圍内經準許上市的聚乙二醇偶聯小分子藥物數量較少。 2014 年，阿斯利康的納洛酮聚乙二醇衍生物（Movantik）取得美國 FDA 準許，成為全球首款獲批的聚乙二醇化修飾的小分子藥物，用于伴有 慢性非癌性疼痛的阿片藥物誘導的成人便秘患者。經口服給藥後作用 于外周μ-阿片受體，是阿片受體拮抗劑納洛酮的聚乙二醇衍生物。聚 乙二醇可以降低納洛酮穿過血腦屏障的能力，最大程度地減少阿片類 藥物的鎮痛效果對中樞神經系統的幹擾。老牌 PEG 修飾公司 Nektar 基于 PEG 修飾小分子的技術開發的 NKTR-181 用于慢性腰背疼痛。
聚乙二醇具有明顯的減毒作用，修飾小分子被研究最多的是結構較為 簡單的抗惡性良性腫瘤藥物，這些小分子一般毒性較大，但為達到有效治療所 需劑量又相對較大。目前國際龍頭企業 Nektar 已在解決抗惡性良性腫瘤問題方 面取得了一定研究成果：①Nektar 在紫杉醇類似物——多西他賽 （Docetaxel）的基礎上研制出聚乙二醇長效劑型 NKTR-105，其主要用 于實體瘤治療。②該公司另外一個小分子産品 NKTR-262 是一種經聚 乙二醇聚合物修飾的新型 Toll 樣受體(TLR)7/8 激動劑前藥，旨在刺激針 對癌細胞的抗原特異性免疫，激活先天性和适應性免疫系統以對抗癌 症。③Nektar 公司還對白細胞介素 2（簡稱 IL-2）進行聚乙二醇修飾 得到藥物 NKTR-214，該藥物與 PD-1 抗體聯合有相當明顯的惡性良性腫瘤抑制 作用，已在轉移性尿路上皮癌、黑色素瘤和腎癌上表現出不錯的臨床 結果。
國内關于 PEG 化修飾小分子藥物的研究： 聚乙二醇化修飾在研管線已經開始向小分子領域探索，并取得了一定 成果。國内聚乙二醇化藥物在研管線仍以國内外已上市的成熟産品為 主，但也有部分企業勇于對惡性良性腫瘤領域聚乙二醇長效化做出探索。佛山 瑞迪奧、北京大學和中科院聯合研發的锝[99mTc]肼基煙酰胺聚乙二醇 雙環 RGD 肽注射液，杭州九源研發的聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因 子注射液以及特寶生物的聚乙二醇幹攏素α-2b 注射液已進入Ⅲ期臨 床試驗。鍵凱科技研發的聚乙二醇伊立替康為小分子藥物，臨床開發 适應症為實體瘤，于 2016 年 1 月 27 日獲得臨床批件，目前正在進行 Ⅱ期臨床試驗。
2.2.3、脂質納米顆粒（LNP）在基因治療領域前景光明
基因治療是通過将外源基因導入靶細胞，以糾正或補償缺陷、異常基 因引起的疾病，達到治療目的的一種治療方法。其中，確定外源基因的順利導入是基因治療過程極為重要的一環。在衆多基因導入的方法 中，開發合适的脂質納米粒包裹核酸，使其靶向至目标細胞，并将特 定基因的核酸遞送至細胞内的方法逐漸為科學家所使用。
脂質納米粒（Lipid Nanoparticle，LNP）是使用脂質形成納米微粒的一 種。在過去，科研人員通常使用脂質納米粒直接包裹化學藥物，在基 因治療領域，研究人員開始使用脂質納米粒包裹核酸，如 mRNA、 siRNA、pDNA 等，稱為核酸脂質納米粒。比如 mRNA 分子量大，親水 性強，生物活性是小分子藥物的上千倍，工業生産比較容易。但其與 普通化學藥物的一個明顯差別是核酸帶有數量龐大的磷酸根，因而呈 負電，難以穿過表面同為負電荷的細胞膜遞送。同時，其自身的單鍊 結構緻使其極為不穩定，易被降解，是以需要特殊的修飾或包裹遞送 系統才能實作 mRNA 的胞内表達，改變 mRNA 胞内的生物分布、細胞 靶向和攝取機制，促進 mRNA 的遞送，發揮疫苗的效果。
為了使其能夠被脂質納米粒更好地包裹，多利用一類特殊的脂質—— 陽離子脂質。陽離子脂質往往具有一個帶铵根的親水端，在酸性環境 下能夠與氫離子結合呈正電。通過與帶負電荷的核酸的靜電吸附，将 核酸包裹在脂質納米粒中。包裹後的結構外部因陽離子脂質的疏水端 向外而呈疏水性，此時可以加入傳統脂質體合成中常用的一端修飾有 PEG的脂質，使PEG-脂質的疏水端與陽離子脂質的疏水端結合，而PEG脂質的親水端（連有 PEG）則向外形成核酸脂質納米粒的外殼。為了 增加核酸脂質納米粒的穩定性，還可以添加适量的膽固醇等成分，使 PEG-脂質的疏水端與陽離子脂質的疏水端結合更為緊密，最終得到核 酸脂質納米粒的成品。
随着兩款 mRNA 疫苗被準許用于接種預防新冠病毒，LNP 無疑是目前 最熱門的遞送技術。自 2019 年新冠肺炎病毒（2019-nCoV）大肆傳播 以來， mRNA 疫苗成為近兩年熱門市場。2020 年 12 月 11 日，美國 FDA 授權輝瑞和 BioNTech 運用 mRNA 技術共同研發的新冠疫苗的緊急 使用許可。這也是首個通過 mRNA 技術路線上市的疫苗。随着 mRNA 疫苗的成功應用，mRNA 藥物随之為人所知，現在已成為生物制藥領 域最火熱的研發方向，各大國内外制藥公司均開始積極布局 mRNA 技 術研發，包括國際上 mRNA 的三巨頭 CureVac、BioNTech 和 Moderna， 他們均采用脂質納米粒（LNP）技術遞送，LNP 系統成為當下在核酸 藥物領域應用比較廣泛的遞送技術。
①CureVac：目前 CureVac 共 10 條 mRNA 的研發管線，主導項目是利 用 RNActive®技術對前列腺癌和非小細胞肺癌進行免疫治療，同時也 在大力研發各類 mRNA 預防疫苗。其中黑色素瘤等适應症的惡性良性腫瘤疫苗 CV8102、非小細胞肺癌适應症的惡性良性腫瘤疫苗 CV9202、狂犬病預防性疫 苗 CV7202 已進入臨床Ⅰ期，mRNA 新冠疫苗已進入臨床 III 期。 ②BioNTech：BioNTech 與輝瑞、複星醫藥合作開發了第一款 mRNA 新 冠疫苗 BNT162b2，是歐美第一款獲批緊急使用的新冠疫苗。在三期 臨床試驗中，這款疫苗顯示出了 95%的保護率。目前共有 31 個項目 在研，在研管線覆寫 mRNA 惡性良性腫瘤治療性疫苗。
③Moderna：Moderna 公司的 mRNA-1273 是首個 COVID-19 核酸疫苗， 也是目前進展最快的新冠疫苗。Moderna 有 23 條 mRNA 藥物産品管 線，包括 10 個預防性疫苗、4 個系統分泌&細胞表面療法、2 個癌症 疫苗、2 個瘤内注射産品、1 個局部再生療法及 4 個系統細胞内療法。 2021 年 8 月 2 日，Moderna 公司宣布，其在研 mRNA 療法 mRNA-6231 的 1 期臨床試驗已完成首例給藥。
繼生物制劑之後，納米藥物代表了藥物創新的下一個時代。目前的研 究已經證明了性能的提高、副作用的減少以及個性化醫療等革命性的 新治療政策。市場上有幾種納米藥物，例如 Doxil、Visudyne 和臨床 上最先進的 RNA 藥物 Patisiran 是由脂質納米顆粒 (LNP) 技術實作 的。随着納米技術的不斷發展，納米藥物在醫藥領域的應用越來越廣 泛，尤其在疫苗的研發、基因治療，惡性良性腫瘤靶向等方面顯現了不可替代 的優勢。
2.2.4、解決ADC藥物研發難點，PEG Linker潛力巨大
抗體偶聯藥物（ADC）是在惡性良性腫瘤治療中增長最快的領域之一，其由單 克隆抗體（Antibody）、連結子（Linker）和活性藥物（Payload）組成， 通過單克隆抗體與惡性良性腫瘤細胞表面的特異性抗原結合，将細胞毒藥物定 向遞送到惡性良性腫瘤病竈，對比傳統的化藥和生物藥，明顯提升了安全性和 有效性。盡管 ADC 概念早已經提出，但目前為止全球僅有六款藥物上 市，但是随着目前一些完善的抗體修飾技術，先進的定點偶聯技術以 及強有效的小分子毒素的研發，ADC 藥物研究如雨後春筍般的蓬勃發 展，大量的 ADC 藥物正在臨床試驗當中。
選擇最合适的 linker 對于 ADC 的研發過程至關重要。抗體偶聯藥物思 想來源于 Paul Ehrlich 在 1908 年提出的“魔彈”理論，真正意義上的 ADC 直到 2000 年才獲美國 FDA 準許上市，即惠氏公司的吉妥單抗， 其中抗體為重組人源化抗 CD33 單抗，與細胞毒素卡奇黴素偶聯而成， 用于治療急性髓性白血病。但通過大量的臨床研究發現其不能提高患 者的生存率，并且有極其嚴重副作用，于 2010 年撤市。初代 ADC 藥 物對惡性良性腫瘤的靶向性不強，定位率低。吉妥單抗的失敗原因之一在于當 時使用的 linker 化學性質不穩定，在未達到靶點時就易被水解，以緻 于藥物毒性較大。作為第一代 ADC，也是 ADC 的重大突破，它的成功 與失敗的教訓，影響後來 ADC 的發展，尤其是對于 linker 的選擇探索。
ADC 藥物目前面臨諸多的挑戰，比如在血液中的安全穩定性（脫靶， 正常細胞被殺滅）等問題。大多數 ADC 藥物由靶向特定惡性良性腫瘤相關抗原 的單克隆抗體和附着于該抗體上的細胞毒性藥物構成。ADC 藥物将單 抗的靶向遞送優點與有效負荷劑量細胞毒性藥物惡性良性腫瘤殺傷作用相結 合，進而克服了細胞毒性藥物毒性大，不适合系統給藥的缺點。連接配接 細胞毒素分子和抗體的 linker 的結構以及化學性質對 ADC 藥效有重要 影響，對特異性和安全性也很重要。合适 linker 有助于維持抗體和藥 物之間的穩定性并幫助抗體選擇性地将藥物遞送至惡性良性腫瘤細胞和準确 釋放藥物。
聚乙二醇是靶向治療中應用最廣泛的 linker 之一。PEG-linker 具有使用 率高、靶向性強、調節 PH 值等特點。一方面，藥物分子一般水溶性 都比較差，linker 結構中加入 PEG，可以增加整個分子的水溶性。另一 方面，需要考慮一個重要名額 DAR ，即機關數量的抗體上所能攜帶 的藥物分子數量。DAR過高或過低都會影響ADC藥物的藥效及穩定性， 目前研究發現，一般選擇 DAR 為 2-4 比較理想。PEG 可适當提高 DAR 值，使 ADC 藥物在低毒性的基礎上提高藥效。此外，其也可提高 ADC 的循環半衰期。
2021 年 5 月，中國 CFDA 準許雲頂新耀的創新藥戈沙 妥組單抗上市，該藥用于治療先前已接受過至少 2 種系統療法或其中 至少 1 種療法治療轉移性疾病的不可切除性局部晚期或轉移性三陰性 乳腺癌（mTNBC）成人患者。該藥品便是通過具有短聚乙二醇化單元 的可裂解馬來酰亞胺連接配接體與細胞毒性藥物 SN-38（伊立替康活性代 謝物）偶聯。
攻克雙抗藥物輕重鍊錯配難點，PEG 單連結更新雙連結子 在過去 30 年裡，聚乙醇化技術的進步主要表現在連結子技術的進步 上，從最早期的非特異性連結，到定點特異性連結，再到可以降解、 緩釋的連結子技術，這些都是 PEG 通過一個化學 linker 與一個藥物靶 點結合的形式。2013 年，關于雙特異抗體（雙抗）的臨床試驗資料逐 步被報道，雙抗藥物的開發變得火熱了起來。然而在雙抗藥物制備過 程中，由于兩個原始抗體的重鍊、輕鍊之間的錯配，會産生難以分離 的雜質，進而到導緻藥物開發及純化變得異常困難。
最新的PEG雙連結子技術能夠通過連結子的特異性在體外按照順序鍊 接結合到不同靶點的抗體片段，巧妙地避開了因錯配導緻的雜質，提 高藥物開發的成功率。通過多種官能團的選擇，PEG-linker 可以與不 同的抗體和藥物結合，形成不同的連接配接體，如 PH 敏感連接配接體、二硫鍵連接配接體、β-葡糖苷酸連接配接體等，進而實作定點特異性連結，再到實 現降解、緩釋，這些都是 PEG 通過一個化學 linker 與一個藥物靶點結 合的形式 PEG 雙連結子技術的出現，作為傳統 PEG 單鍊子技術的新一 代更新，不僅讓難以突破的雙抗 ADC 變成現實，還讓“三抗”（三重 免疫作用）藥物成為了可能。運用兩個特異性不同的 linker 對現有藥 物靶點進行組合，拓展了現有藥物靶點的應用，并能夠成功克服原有 藥物研發領域的一些技術壁壘，例如雙抗 ADC、三重免疫等。
ADC 藥物研發賽道火熱，預計 2026 年市場規模将超 164 億美元。 在過去十年的時間裡，多個 ADC 藥物相繼獲批，在血液惡性良性腫瘤領域和乳 腺癌領域均表現出較好的療效和安全性。尤其是近兩年來，ADC 在腫 瘤領域異軍突起，自 2011 年，全球共有 11 款 ADC 藥物獲批上市，其 中有 6 款 ADC 是自 2019 年以來獲批上市的。 根據 Nature Reviews Drug Discovery，全球已上市 ADC 藥物的市場規模 到 2026 年預計将超過 164 億美元。随着新型藥物不斷進入惡性良性腫瘤領域， ADC 藥物的市場持續增長，而 PEG linker 作為解決其研發難點的關鍵 部分，未來前景廣闊。
2.3、聚乙二醇醫療器械藍海亟待發掘
聚乙二醇有望繼殼聚糖、透明質酸鈉之後，成為可降解醫療器械中的 新一代材料，具有極廣泛的醫療用途。聚乙二醇是生物相容性最好的 合成高分子材料，具有可溶性、生物相容性好、無毒、免疫原性低等 優點，因而在醫療器械等方面的應用正不斷開發。醫療器械産品主要 應用的是多臂聚乙二醇衍生物。多臂聚乙二醇衍生物由于相對分子量 較大，具有良好的隔水性群組織活性，可形成水凝膠，具體有兩個應 用方向：
①利用聚乙二醇材料的該種特性，可将其制成用于止血群組織隔離的 凝膠類醫療器械，這種器械在人體内可以逐漸降解，并完全排出至體外。上述組織密封膠或者組織隔離的醫療器械，可廣泛應用于人體各 種外科手術中創口的粘合、止血、防滲漏和防粘連等醫療器械材料中。 ②聚乙二醇材料還可以取代現廣泛應用的植物源、動物源以及人源材 料，作為輔助治療的凝膠墊片植入人體，用于惡性良性腫瘤放射治療。
外科手術縫合及止血是目前聚乙二醇凝膠類産品的主要應用情景，包 括眼科、腦部、脊柱等多個部位。止血與封閉用聚乙二醇凝膠開發較 早，國外臨床應用較成熟。如在冠脈支架微創手術完成後，在抽出導 絲後，凍幹态 PEG 立刻吸水膨脹，成為凝膠達到止血作用，替代時間 較長的按壓止血；還有開顱手術縫合中，凝膠閉合與止滲。以聚乙二 醇衍生物為主要成分的水凝膠噴射至傷口位置後迅速固化，與組織表 面的蛋白迅速交聯并形成機械粘附，快速密封血管縫合處，防止傷口 出血感染，待傷口愈合後自行降解。同時，此種水凝膠噴射至髒器表 面，可有效防止手術中内髒器官粘連導緻病情惡化。由于聚乙二醇衍 生物擁有良好的生物相容性，此過程不會造成人體異常反應；而聚乙 二醇衍生物也不會被人體吸收，所有聚乙二醇衍生物最後均會經代謝 排出人體。
放射治療的組織隔離是聚乙二醇凝膠産品的前沿應用領域。當用放射 療法治療癌患者時，目标是在破壞癌細胞的同時避免對周圍健康組織 的損害，通過在組織間注射聚乙二醇凝膠，達到組織隔離，進而有效 減少放射治療期間輸送到其他健康組織的輻射劑量。波士頓科學旗下 公司 Augmenix 生産的 SpaceOAR 于 2015 年上市，是美國首個應用于 前列腺癌放射治療的組織隔離産品，更具現實臨床應用意義。癌症放 療目标是在破壞癌細胞的同時避免對周圍健康組織的損害，在前列腺 癌放療過程中，保護周邊直腸免遭放療損傷尤其重要。凝膠以水針劑 形式存在，注射後可迅速在前列腺和直腸間形成固體凝膠，進而有效 減少達到其他健康組織的輻射劑量。臨床研究表明 SpaceOAR 可将接 受高劑量放射治療的患者的直腸粘膜損傷由 90%降低至 13.6%。
目前，國外已有多款聚乙二醇修飾的醫療器械上市，而國内還沒有同 類産品上市。歐美市場上的聚乙二醇凝膠類醫療器械産品主要為 Covidien（美敦力旗下企業）的 DuraSeal 産品（已轉讓給英特格拉生 命科學）、Cardinal Health（康德樂）的 Mynx 産品、Augmenix（波士 頓科學旗下企業）的 SpaceOAR 産品和 Baxter（百特）的 CoSeal 産品 等。鑒于聚乙二醇在國外已廣泛應用于凝膠類醫療器械，預計未來在 國内的應用前景也将相當廣闊。
3、公司以聚乙二醇及衍生物的材料創新引領生物醫藥創新
公司在聚乙二醇及其衍生物領域裡積累了大量的産品與技術儲備，已 經成為國内市場的龍頭企業及國際競争中的主要新興參與者。 公司在聚乙二醇的聚合生産方面擁有豐富經驗且技術先進，可在高溫 高壓聚合反應過程中精确控制投料速度、反應壓力、流速、流量、重 量等關鍵名額，減少雜質及副産物，保障聚乙二醇原料高純度、低分 散度，産品純度可達到 99%以上，産品性能處于國内領先地位。公司 已在 PEG 産業化過程中擁有一系列 Know-How 體系，是國内外少數可 規模化生産 cGMP 等級的醫用藥用聚乙二醇原料的廠商之一。
公司持續開展創新研發活動，專利豐富。公司申請專利全部為發明專 利，涉及聚乙二醇衍生物化合物專利、聚乙二醇化技術、聚乙二醇衍 生物與藥物的結合物等。目前公司已獲得 96 項國内外發明專利授權。 公司擁有的各項發明專利有力保障了其在醫用藥用聚乙二醇活性衍 生物領域的重要地位，使得公司在排他性地生産、銷售受專利保護的 聚乙二醇衍生物的基礎上，能夠積極主動地向下遊領域延伸拓展。
公司在聚乙二醇及其衍生物的精細化工領域深耕細作多年，得到客戶 的信賴與支援并建立了長期的戰略合作關系。除了在聚乙二醇活性衍 生物的産品品質和穩定性等方面可以滿足下遊醫藥企業客戶較為嚴 苛的要求之外，公司還基于對聚乙二醇藥物修飾技術的深刻了解，為 客戶提供技術創新服務，與客戶形成深入的合作研發關系，有效提升 客戶合作粘性。公司通過産品銷售及技術服務費向客戶收取的收入， 根據下遊客戶産品銷售額及公司對應收入情況，占客戶下遊聚乙二醇 修飾藥物制劑對外銷售金額的比例約為 3-5%。 公司在國内聚乙二醇衍生物醫藥應用領域處于龍頭地位，已支援長春 金賽、特寶生物、恒瑞醫藥和江蘇豪森 4 大客戶的聚乙二醇修飾藥物 在國内上市，以及 20 多個客戶的聚乙二醇修飾藥物的國内臨床試驗， 約占國内已申報臨床試驗的聚乙二醇修飾藥物研發企業的 2/3。
在國際聚乙二醇衍生物醫藥應用領域，公司作為主要新興參與者深度 參與國際主流市場競争，支援 Covidien、Augmenix 和 CardinalHealth 等國際醫療器械領先企業已在境外上市的醫療器械産品，并支援近 10 個境外醫療器械領域的臨床試驗品種。
3.1、PEG及其衍生物銷售駛向成長快車道
掌握 Know-How 關鍵技術，産品性能優于全球同類競品 公司在形成系列 Know-How 非專利技術秘密的基礎上，建立了針對 PEG 分子量、低分散性、聚乙二醇中的雙醇含量、雜質含量等重要屬 性進行準确測定的技術方法，實作對 PEG 原料的品質控制，確定産出 的 PEG 原料具有純度高、雜質含量低、分子量分布窄等特點。 以 mPEG20000 為例，公司生産的原料産品純度可達到 99%以上，分 散度小于 1.05。公司将自産 PEG 原料 mPEG20000 與 Sigma-Aldrich 市售的同類産品通過 GPC 凝膠滲透色譜進行檢測，鍵凱産品在關鍵技術 名額中與市售同類産品的技術名額相比有優勢。
合成品質過硬，新結構工藝開發響應能力優異.從市場競争來看，可對外供應傳統 PEG 衍生物目錄的企業較多，競争 比高純度 PEG 原料更激烈，全球參與者包括Nektar、Enzon、NOF、Sunbio 以及衆多可小批量供應的企業，國内除鍵凱外，北京凱正、廈門賽諾 邦格和浙江嘉興博美等。産品品質方面，公司基礎名額端基取代率和 分散度處于同行最優檔次，試驗資料方面優于國外品種。 鍵凱科技産品與 Quanta Biodesign、NOF 産品對比：美國 Genentech 公司 2019 年在《Plos One》期刊發表的實驗中使用了包括公司、NOF 等公司生産的 10 種聚乙二醇衍生物與同一種治療用抗體蛋白進行結 合，結果顯示公司産品的有效成分攜帶率高達 95.2%，優于該實驗中 所使用的其他廠商産品。
鍵凱科技産品與 NOF 同類産品對比：日本 GeneDesign 公司和全藥 工業株式會社于 2016 年在《Nucleic Acid Therapeutics》期刊發表的研 究結果表明，将鍵凱科技公司生産的 Y 形分支的聚乙二醇活性衍生物 經特殊方法修飾于小核酸适配體後，該适配體在實驗動物内具有長達 22.5 小時的血漿循環半衰期，是 NOF 産品修飾的小核酸适配體的約 2-6 倍，擁有良好的藥用效果和應用前景。
3.1.1、既有産品持續放量
（1）蛋白/多肽類聚乙二醇修飾藥物（長效藥） 公司 PEG 及衍生物目前廣泛用于國内外客戶藥械産品，國内主要用于 4 款傳統蛋白藥物長效化。目前國内獲批上市的 7 個 PEG 修飾藥物， 其中 4 個由公司提供 PEG 衍生物關鍵原料，包括長春高新長效生長激素（金賽增）、特寶生物長效幹擾素α-2b（派格賓）、恒瑞醫藥硫培非 格司亭注射液（艾多）和江蘇豪森洛塞那肽注射液（孚來美）。 公司的正常産品目錄涵蓋全部三代産品，以二代、三代産品為主要銷 售品種，如 PEG-琥珀酰亞胺碳酸酯等部分第一代産品也仍在廣泛應用 中。聚乙二醇修飾技術的基礎是聚乙二醇化學，國内外的多篇學術論 文大多将聚乙二醇修飾技術分為第一代及第二代技術。公司在聚乙二 醇活性衍生物領域擁有多年的技術積累，已全面掌握第一代、第二代 及第三代聚乙二醇衍生物修飾技術。
國内大客戶業務為基本盤，預期公司未來業績将持續上升。 公司支援上市的國内聚乙二醇修飾藥物仍處于放量期，和大客戶保持 粘性供應構成業績增長基本盤。公司已經成為國際上能夠提供規模化 cGMP 生産醫用藥用聚乙二醇活性衍生物的知名企業，營收将随着下 遊産品的銷售持續增長而保持上升态勢。 公司客戶金賽藥業長期以來在生長激素行業占據龍頭地位，市占率 約 70%。其長效型生長激素金賽增為國内首個獲批品種，于 2014 年 正式獲批上市，用藥頻率為一周一次。相較短效粉針和水針每天注射， 一周一次的長效水針治療用藥依從性更佳，極大緩解了患兒每天注射 用藥的恐懼。近年來，金賽藥業長效生長激素（金賽增）銷售額持續 增長，預期随長效生長激素市占率提升仍有較大成長空間。
公司客戶特寶生物的派格賓于 2016 年獲批上市，為 40kD 聚乙二醇 幹擾素α-2b 注射液，主要用于病毒性肝炎的治療，是慢性B肝（HBV） 抗病毒治療的一線用藥，國家醫保目錄（乙類）品種。B肝領域治療方案主要為核苷類和幹擾素兩種藥物單獨治療，用藥格局以年用藥金 額低廉的核苷類藥物為主，幹擾素為輔。大陸《慢性B肝防治指南》 已将臨床治愈作為一線治療中追求的核心治療終點，并提出了優勢患 者可以通過合适的聯合治療路徑追求臨床治愈。公司長效幹擾素α-2b 相較短效幹擾素，用藥依從性更佳，在聯合治療方面，更具有優勢。
目前，大陸獲批用于慢性B肝治療的長效幹擾素隻有特寶生物的派格 賓、羅氏的派羅欣和默沙東的佩樂能三個産品。根據第三方研究報告 顯示，2018 年度派格賓在長效幹擾素的市場佔有率已上升至 26%，超過 了佩樂能，成為國内市場占有率第二名的長效幹擾素。公司預計 2023 年長效幹擾素預計市場容量（終端價格計算）将達到 24.79 億元。
2018 年，公司客戶恒瑞醫藥的硫培非格司亭注射液（艾多）獲批上 市，成為國内第三款上市的長效重組人粒細胞刺激因子（G-CSF，俗 稱“升白劑”）。目前，臨床上常用的人粒細胞刺激因子包括短效 G-CSF 和長效 G-CSF，主要用于惡性良性腫瘤患者化療後中性粒細胞過度降低治療， 長效 G-CSF 相比短效 G-CSF，半衰期長，作用時間長，可大大減少注 射次數。 從海外 G-CSF 市場發展來看，歐美已經完成長效 G-CSF 替代，長效制 劑占主導地位。如 Neupogen 是由安進公司研發的全球首個 rhG-CSF 産品，屬于短效化産品；Neulasta 是安進通過 PEG 化的全球首個長效 化 rhG-CSF 藥物。Neulasta 自 2002 年上市後漲勢迅猛，上市第三年銷 售額就已超過 Neupogen，而後每年仍持續增加，近年已進入平穩期。
國内随着 2017 年醫保目錄調整，長效 G-CSF 進入乙類目錄，長效制 劑快速放量。從細分産品來看，在大陸升白生物制劑市場中，長效針 劑份額占比快速上升，截至 2020 年已達 70%，逐漸成為大陸升白生 物制劑主流産品。中國的長效制劑還遠未達到銷售瓶頸的階段，長效 劑型的高速增長仍有望持續。
恒瑞醫藥艾多在獲批上市後，近 2 年迅速放量，乘長效 G-CSF 市場替 代東風，銷售大幅增長，和齊魯、石藥同類産品在長效 G-CSF 市場形 成三足鼎立态勢。 公司客戶豪森藥業的聚乙二醇洛塞那肽 2019 年 5 月獲批上市，用 于改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。聚乙二醇洛塞那肽不僅是中 國首個自主創新的長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，也是 全球第一個 PEG 化的長效 GLP-1 受體激動劑，每周僅需注射給藥一次。 GLP-1 受體激動劑類降糖藥包括短效和長效。國内獲批上市的長效包 括注射用艾塞那肽微球和度拉糖肽，聚乙二醇洛塞那肽是國内第三個 獲批的長效 GLP-1 受體激動劑。目前全球 GLP-1 市場遠未飽和，大陸 尚處于導入期。
2018 年，GLP-1 受體激動劑類藥物市場規模達到 93 億美元，增長率 高達 25%，成為整個糖尿病市場唯一的驅動力。GLP-1 受體激動劑的 市場規模已經接近胰島素産品的一半，考慮到 GLP-1 類藥物價格遠高 于胰島素，在臨床應用範圍上也不斷拓寬，尤其是心血管獲益性以及 體重減輕的效果，帶來很大的想象空間。根據 Frost&Sullivan 預計，至 2025 年全球 GLP-1 類藥物的市場規模将增長至 283 億美元，在 2030 年增長至 407 億美元。
糖尿病是目前全球最嚴重的健康問題之一，根據國際糖尿病聯盟釋出 的 2019 年《全球糖尿病概覽》，大陸糖尿病患者總數約為 1.164 億人， 占全球糖尿病患者總數的25%，成為糖尿病患者絕對數量最多的國家。 依照趨勢，到 2045 年全球将有 7 億人患糖尿病。然而大陸 GLP-1 類藥 物銷售額較低，根據 Frost&Sullivan 資料，2018 年銷售額約為 7.159 億 元人民币，預計至 2023 年，國内市場将增長至 105 億元人民币， 2018-2013 年 5 年複合增速高達 71%。 由于豪森藥業孚來美 2019 年剛上市，正處于藥品導入期，目前銷售 基數較小，預計未來幾年樣本醫院和終端患者銷售将持續快速增長。
國外待上市的聚乙二醇修飾藥物未來增量空間可觀.雖然公司海外客戶應用場景主要在凝膠類器械，但公司在藥物應用方 面不斷拓展正在向多家境外新藥研發企業銷售聚乙二醇材料，截止目 前有 20 款藥物在臨床階段，包括多肽、蛋白、寡核苷酸等藥物領域， 其中 3 款在 111 期，5 款在 11 期，數款在 1 期臨床階段，來自海外制 藥企業客戶銷售增速明顯較器械高。預計未來 3-5 年内将陸續有公司 支援的新藥在境外獲批上市。
（2）輔助治療的聚乙二醇醫療器械材料.在醫療器械領域，聚乙二醇正在逐漸成為繼殼聚糖、透明質酸鈉之後 可降解醫療器械中的新一代材料。國内聚乙二醇凝膠類醫療器械的發 展尚處于初級階段，目前還沒有上市的同類産品。但國内新的聚乙二 醇修飾藥物及聚乙二醇醫療器械類研發項目已開始不斷湧現，與公司 合作客戶有部分産品已經入臨床試驗階段。
公司深度參與下遊醫療器械産品中核心原材料聚乙二醇衍生物的結 構設計、工藝開發、分析方法開發及品質标準的建立。公司的産品被 應用于杭州亞慧生物科技有限公司的一款聚乙二醇凝膠類外科手術 封合劑，該産品已申報臨床試驗，适用于肺實質切除過程中采用标準 髒層肋膜閉合法後對髒層肋膜上的明顯氣漏進行塗布，并可在 28 天 内完全吸收。 國外 PEG 凝膠類器械業務持續放量。2017-2021 年，公司海外營收持續放量，從 2017 年 0.44 億元增長到 2020 年 0.94 億元，2021 年在海 外營收取得高增，接近 100%的銷售增長，收入規模達到 1.86 億元， 國外客戶訂單高速增長。海外營收占公司營收總額比例在 55%-59%之 間，絕大部分主要來自美國市場（占海外營收 85%以上）。
憑借 PEG 領域多年的研發及生産經驗，公司吸引大批高粘性客戶。 國外客戶包括 Covidien（美敦力旗下企業）、Augmenix（波士頓科學旗 下企業）、CardinalHealth 等國際領先的醫療器械企業，部分客戶合作 曆史超過十年時間，用戶端粘性較強。公司國外産品主要以聚乙二醇 凝膠類器械為主，應用場景主要有三個：外科手術縫合及止血，包括 眼科、腦補、脊柱等多個部位，放療周邊器官實體阻隔，如前列腺癌 放療過程中近直腸凝膠阻隔。截止 2020 年底，公司仍然支援近 10 個 境外醫療器械臨床試驗品種。
國内客戶方面，公司合作的杭州亞慧生物的聚乙二醇凝膠類外科收入 封合劑已申報臨床并于 2017 年進入特别審批申請通道，根據公司官 網，“外科手術封合劑”是以人血清白蛋白為主要原料，它在與另一 組分 PEG 衍生物均勻混合後，可在 30S 内聚合形成交叉連結的、透 明的、有彈性的水凝膠基質。當封合劑接觸肺組織時，會通過粘附在 肺部的微觀結構連接配接至肺組織。封合劑會停留在該位置，并允許肺組 織擴張和收縮。是以本産品可用于肺部手術後氣漏的封堵，減少術後 肺部漏氣時間，縮短胸腔引流管留置時間，進而減少患者的痛苦以及 住院時間”。
公司所支援的國内外創新器械材料臨床進展值得關注，未來有望成為 業績增長點。鑒于聚乙二醇在國外已廣泛應用于凝膠類醫療器械，預 計未來在國内的應用前景也将相當廣闊。公司在研項目中的聚乙二醇 凝膠類醫療器械産品，采用聚乙二醇衍生物作為一種新型交聯劑，可 增加産品降解時間、減少毒副作用。同時，公司也在積極拓展醫美領 域的應用，目前聚乙二醇醫療器械還處在臨床前研發階段。
（3）LNP 遞送系統輔料。脂質類材料作為體内可降解、生物相容性好的仿生材料，在遞送藥物 方面有着巨大潛力。脂質納米粒子 (LNP) 是臨床上最先進的非病毒基 因傳遞系統。LNPs 與傳統脂質體最大的不同是它們在粒子核心内形成 膠束結構，其形态可以根據配方和合成參數改變。LNPs 通常由四種主 要成分組成：陽離子或可電離的脂質(與帶負電荷的遺傳物質複合，有 助于内涵體逃逸)、輔助脂質(顆粒結構)、膽固醇(有助于穩定性和膜融 合)、PEG 脂質(提高穩定性和循環)。LNPs 核酸傳遞的有效性以及其簡 單的合成、小體積和血清穩定性使其在個性化基因治療應用中尤為重 要。
LNP 安全有效地傳遞核酸，克服了阻礙開發和使用的主要障礙遺 傳的藥物。遺傳醫學有許多不同的應用，例如基因編輯、快速疫苗開 發、免疫惡性良性腫瘤學以及罕見遺傳和不可治愈疾病的治療；所有這些通常 都受到核酸傳遞效率低下的阻礙。與以前的基于脂質的核酸遞送系統 相比，LNP 具有許多優勢，包括：高核酸包封效率和有效轉染、提高 對組織的滲透以提供治療、低細胞毒性和免疫原性。這些特性使 LNP 成為核酸遞送的絕佳候選者。
公司目前可提供 11 種 LNP 遞送系統輔料的實驗室與 GMP 級别産品。 公司提供的PEG占終産品的成本因産品而異，取決于遞送系統的效率、 制造技術和不同配方的成分含量。同時，公司目前已生産 LNP 四個組 分的能力，獲得授權後可投入生産和銷售。
公司長期在 siRNA 遞送方面布局，同時也重視對現有的 LNP 系統的研 究工作。LNP 包括四個組分，陽離子脂質、膽固醇、輔助脂質（DSPC） 和 PEG 脂質。膽固醇和輔助脂質都是可獲得性比較高的材料，剩下兩 個組分除 PEG 外都有專利。公司已經完成了部分專利産品的專利替代 工作，但目前處于研發階段，因而在 LNP 遞送領域 PEG 材料仍是公司唯一産生收入的部分。公司 LNP 相關訂單基本為海外業務，收入占 10% 左右。
作為聚乙二醇在制藥領域的前沿應用領域，聚乙二醇化藥物遞送平台 将為公司提供潛在盈利點。mRNA 疫苗在抗擊新冠疫情中功不可沒， PEG 作為 mRNA 遞送系統中重要組成部分被大量使用。展望未來，期 望新型脂質載體的研發可以提高藥物/疫苗的安全性及療效，進而更好 地保障人類健康。目前，Moderna、CureVac、BioNTech，均采用 LNP 遞送技術，這也是當下在核酸藥物領域應用比較廣泛的遞送技術類 型。同時，全球有超過 180 個 mRNA 疫苗在研，根據 Nature 預測資料 2026 年 mRNA 疫苗市場有望達到 170 億美元。聚乙二醇化藥物遞送平 台是聚乙二醇在制藥領域的前沿應用領域，未來還可用于如 pDNA 等 遞送系統中，相關技術的發展和藥物的研發将大幅帶動聚乙二醇化藥 物遞送平台的發展。
3.1.2、在研管線為未來成長注入新動力
公司積極向下遊滲透，在研産品管線豐富。藥物方面，公司與三生制 藥合作研發的長效化抗惡性良性腫瘤藥物聚乙二醇伊立替康已完成Ⅱ期臨床。 鎮痛藥物 JK1214R、長效化免疫抑制藥物 JK1219I 等新藥臨床前研究有 序推進。器械方面，公司自主研發的醫美器械 JK-2122H 也已進入臨床。 随着産品的研發程序不斷加速，PEG 原料及衍生物的應用規模不斷擴 大，公司将進一步鞏固龍頭地位，未來發展可期。
從收入結構看，公司處于從标品供應向壁壘服務型轉變、國内外儲備 的 PEG 修飾品種逐漸商業化供應階段，彈性來自于未來新增上市項 目放量。目前，公司正持續通過自身研發不斷擴大産品規模。 聚乙二醇伊立替康為 PEG 修飾的喜樹堿類小分子化療藥物，同其代謝 産物 SN38 均屬 DNA 拓撲異構酶抑制劑，為晚期大腸癌的一線用藥， 也可用于術後的輔助化療。伊立替康經 PEG 修飾後，能夠延長半衰期、 減緩藥物分解速度、降低給藥頻率并降低其原有毒性。 國内伊立替康市場參與企業較少，除原研輝瑞外，還包括恒瑞、齊魯、 上海創諾、哈藥集團和海南錦瑞五家，其中輝瑞、恒瑞以及齊魯占據 絕大部分市場。
2014 年公司與三生制藥達成合作，對 PEG 伊立替康進行臨床前開發 和 IND 申請；2016 年成功獲得臨床批文後公司自三生制藥取得 943.40 萬元裡程碑收入并将批文轉讓給三生制藥。此後三生制藥對 PEG 伊立替康的臨床開發進度不及預期，公司于 2017 年末與三生制 藥重新簽訂合同重獲臨床批文所有權，目前已處于Ⅱ期臨床階段、完 成首例受試者入組工作，根據招股書公司未來臨床推進部分之後将尋 求對外轉讓，并将價款含稅總金額的 5%支付給三生制藥。
正常劑型的伊立替康具有毒性大和半衰期短等缺點，目前較多研究圍 繞改良劑型以提升其半衰期或減少使用量，主要技術包括脂質體載藥 和 PEG 修飾，其中施維雅的伊立替康聚乙二醇脂質體已于 2020 年中 日本獲批上市，國内恒瑞、科倫和齊魯等企業也在探索脂質體劑型臨床，聚乙二醇修飾壁壘則相對較高，目前僅有鍵凱在研，國外除 Nektar 此前有過探索之外，NCI 等機構也在對相關 PEG 修飾藥物進行研究。 未來長效伊立替康制劑上市也将形成對短效的替代，整體市場空間有 望擴容。 公司醫美領域的主要研發産品為 PEG 交聯的玻尿酸，公司用 PEG 替代 傳統交聯劑以改善玻尿酸性能，起到長效作用的同時提高凝膠剛性。 公司醫美項目目前處于臨床前注冊檢驗階段，公司研究院已專門成立 了醫美事業部，真正開始從研發向産品發展，預計 2022 年申報臨床。
除聚乙二醇伊立替康和外，公司還圍繞 PEG 修飾基數儲備在研項目， 涉及關注度較高的麻醉藥、長效化免疫抑制藥物兩個潛力領域，從各 企業專利布局上來看，公司相對競争對手在專利的數量上占據優勢。 公司在現有 PEG 衍生物供應業務穩定的基礎上正發揮自身的創新優 勢，同時作為較多國際企業的供應商，公司可接觸最前沿的 PEG 修飾 應用方向，未來在 PEG 修飾技術上具備成為先行者的潛力。
3.2、自研創新藥助力業務向下遊延伸
公司通過“許可費+裡程碑收入+收益分成”的方式收取技術服務費。 公司專注于醫用藥用聚乙二醇及其活性衍生物的研制，在新材料開發 的基礎上，向下遊應用領域延伸，不斷挖掘核心技術的商業化潛力， 既為公司自身創造經濟收益，也加快推動了新材料應用行業的發展。 公司憑借對聚乙二醇及其活性衍生物的合成及應用的深刻了解，形成 了一系列專利及非專利技術，基于此向下遊客戶提供聚乙二醇醫藥應 用創新技術服務，取得技術服務收入。
公司通過自主研究與開發，取得相關專利、臨床試驗批件等知識産權 後，将其授權許可或轉讓給下遊客戶，下遊客戶在公司的技術支援下 完成工藝開發、臨床研究、新藥注冊及規模化生産，并向公司支付專 利授權許可使用費、裡程碑收入、收益分成等。其中許可費是指專利 許可協定簽訂後，被許可方向授權方支付的初始費用；裡程碑收入是 指被許可方到達/完成合同約定的階段/成果時，被許可方需要支付授 權方相應的裡程碑費用；收益分成是指授權方有權按照合同約定的分 成比例分享被許可方未來的專利再授權收益或者産品。
目前，公司授權下遊客戶使用其發明專利的收入在報告期内僅來自特 寶生物一家，該專利将于 2023 年 3 月到期。公司将其持有的專利“具 有 Y 形分支的親水性聚合物衍生物、其制備方法、與藥物分子的結合 物以及包含該結合物的藥物組合物”授權給特寶生物及其子公司應用 于 rhG-CSF、rhEPO、rhGH、rhIFN-α(2a,2b)、IFN-r1b 等 5 個聚乙二醇 修飾蛋白質藥物，且由特寶生物研制開發的生物制品 1 類新藥聚乙二 醇幹擾素 α-2b 注射液已于 2016 年成功獲批上市。該産品為國産首個 具有自主知識産權的長效幹擾素産品，用于慢性B肝的抗病毒治療。
公司近年來開始擴大技術服務營收規模，毛利可觀。目前公司 PEG 産 品銷售業務以 PEG 衍生物為主，其銷售價格系按照成本加成法結合市 場競争情況綜合确定，根據公司披露成本與售價來看，加成比例大體 在 80%左右，是以毛利率穩定在 70%以上，且随着規模效應成本有所改善，毛利率略有提升。技術服務費則大部分為特寶生物收益分成， 毛利率約 100%，高于銷售産品的毛利率。
PEG 材料研發企業轉型創新藥研發具有天然優勢。由于采用不同結構或分子量的 PEG 衍生物所研發藥物的理化性質不 同，若下遊制劑企業希望采取 PEG 技術改造藥物，需要在研發的早期 階段即和對應 PEG 衍生物供應企業合作（如 BMS 和 Nektar 的合作）。 而考慮到藥物研發的過程，多數企業自研團隊在先導化合物篩選完成 進行相關臨床前試驗時即需要探索成藥的各個條件，如臨床前藥物的 藥學、藥理毒理等研究，故若企業确定進行 PEG 化藥物研究，需與 PEG 供應商非常早期、非常深度地合作，是以通常而言青睐 PEG 修飾藥物 的藥企會和固定的 PEG 供應商建立深度合作，前期成功項目經驗對保 持客戶黏性尤其重要。長期來看，由于産業鍊地位上 PEG 衍生物供應 商可對接較多在研的創新項目，在創新 PEG 修飾藥物的研發方面上遊 PEG 材料研發企業會具有天然優勢，是以預計未來行業創新将大部分 歸因于 PEG 衍生物供應商。
海外龍頭企業發展路徑。日本 NOF 成立于 1949 年，為日本東京證券交易所上市公司，主要 生産包括聚乙二醇材料在内的各類化工品，擁有超過 20 年高品質單 甲氧基聚乙二醇的供應業務，并具備了生産活性聚乙二醇衍生物的技 術能力。 縱觀 PEG 産業鍊全環節，最上遊的 PEG 原料為最基礎的起始産物，也 是最核心的部分。生産出可供醫藥工業使用的高純度 PEG 原料難度非 常高，而純度會直接影響下遊藥物的品質。PEG 原料由環氧乙烷、引 物等聚合反應而成，過程中微量水分、反應不完全等因素都會産生雜 質。原材料及引物的前處理、高溫高壓聚合反應過程中的溫度控制、 産物的提純等，是反應減少雜質及副産物，保障 PEG 原料高純度、低 分散度的難點和關鍵點。
NOF 整體規模大，但業績增速低。從全球來看，目前具備商業化供應 高純度 PEG 原料的企業僅有 3 家左右，其中日本化工企業 NOF 是全 球最大的醫用藥用聚乙二醇材料供應商，有超過 20 年的生産曆史，參照 cGMP 标準管理并接受來自全球的制藥企業審計，從産銷量和供 應客戶上來看均處于龍頭地位。日本 NOF 專耕聚乙二醇材料生産，雖 然營收和淨利規模大，但其整體創新能力欠缺，是以尚無明顯的業績 增長點。
美國 Nektar 公司于 2001 年收購 Shearwater Cooperation 獲得聚乙二 醇化技術平台及多款聚乙二醇藥物産品線，從事醫用藥用 PEG 衍生物 的生産銷售。後基于其在多聚物材料化學領域的領先優勢，開發擁有 更優化的藥理學表現的全新分子實體，戰略轉型為聚乙二醇化藥物的 研發型企業，僅對原有老客戶繼續出售聚乙二醇材料，目前成功支援 了多款創新藥物的研發上市。目前成功支援了 9 款創新藥物上市，且 有 9 款在研藥物，截至目前市值超過 20 億美元。美國 Nektar Therapeutics 是目前聚乙二醇化修飾藥物領域龍頭企業， 代表了行業頂尖水準。從其目前的研發管線可以看出，治療領域主要 集中在免疫和惡性良性腫瘤，藥物種類除了 TLRs 激動劑 NKTR-262 是小分子外， 其餘均為蛋白或多肽類聚乙二醇衍生物。
Nektar 2011-2021 年營收水準整體維持在 1-3 億美元區間， 2018 年營 收近 12 億美元，同比增幅近 3 倍，系 Nektar 與百時美施貴寶(BMS) 達成就在研藥物 NKTR-214 的研發合作，BMS 向 NKTR 支付了 10 億美 元的預付款，此外還有 8.5 億美元的股權投資。 公司淨利潤水準波動較大，目前處于虧損狀态。由于公司在研管線豐 富，研發費用率較高，目前公司尚處于虧損狀态。2018 年以來，公司 加大研發投入，迅速推進多款 PEG 修飾藥物的臨床試驗，預計在 2024 年以後會陸續得到審批，屆時盈利能力将得到提升。公司整體毛利率 水準較高，維持在 80%左右，系收入結構中服務費的收入占比較高。
近年來 PEG 衍生物龍頭 Nektar 轉型下遊研發端，2002 年起與 Enzon 達成戰略合作協定，雙方共同使用 Enzon 的 PEGylation 專利并分享産 品上市後的銷售收入（如派羅欣雙方各分成 0.5%的銷售收入）。從公 司的合作的客戶和産品上看，2010 年前全球上市的重磅 PEG 修飾藥 大部分和 Nektar 有關，公司收入多和成功上市的藥品銷售分成有關。 2010 年後公司自研創新藥部分取得了靓眼的進展。NKTR-118 自 2009 年授權給 AZ，2014 年成功上市（商品名 MOVENTIG），每年為公司貢 獻許可費收入。
此外，公司主要借助創新藥 NKTR-214 提升大藥企對 PEG 技術的重視程度，其 NKTR-214（免疫刺激療法 Bempegaldesleukin） 獲得 BMS 青睐，自 2016 年 9 月與 BMS 簽訂臨床合作協定，共同推 動該項目臨床1 期和2 期，并在2018年4月收到BMS預付金約10 億 美金，此外還有獲得 14.55 億美金現金收款的權利和 3.5 億美金裡程 碑付款。
但同時，Nektar 自研創新藥中也有很多失敗案例，其 NKTR-102（聚乙 二醇伊立替康）臨床曆時數年，于 2015 年臨床三期失敗；NKTR-105 于 2009 年開始臨床二期，2011 年決定不推進臨床二期；NKTR-181（μ 型阿片類受體激動劑）曾被公司給予較高期望，Nektar 也曾成立公司 預備獨立銷售創新藥 NKTR-181，但 2020 年 1 月 FDA 全票否決該藥 品上市，項目以失敗告終。
公司未來計劃材料銷售與創新服務并駕齊驅。美國的 Nektar 和日本的 NOF 公司是醫用藥用聚乙二醇材料的兩家标 杆企業，代表行業發展的兩個方向。Nektar 以材料創新推動醫藥創新， 向下遊制藥領域延伸，授權下遊客戶使用其聚乙二醇化技術或其自主 開發的聚乙二醇化藥物，因授權而收取的裡程碑收入和收益分成已成 為其主要收入來源。NOF 公司提供聚乙二醇原料及衍生物，是全球最 大的醫用藥用聚乙二醇材料供應商，不涉足下遊藥品開發。
公司突破 NOF 平穩的發展軌迹，向下遊延伸開展創新服務。由于創新 藥從研發到産品上市，要經過前期探索、臨床前研發、臨床試驗、新 藥注冊、規模化生産及市場銷售等多個環節，具有周期長、風險高的 特點，一般的企業無法承受。是以，公司在向下遊醫藥應用業務的開 拓過程中，借鑒了美國中小型生物技術企業普遍采用的商業模式，依 靠自主擁有的核心技術研發藥物，在一定的研發階段通過專利授權、 合作開發等方式與大型制藥企業達成商業合作，以較低的成本進入下 遊廣闊的聚乙二醇醫藥應用市場。
公司不計劃效仿 Nektar 徹底轉型為藥品研發企業。聚乙二醇活性衍 生物的生産和銷售可以為公司帶來持續穩定的現金流，同時降低企業 經營風險。公司未來不會效仿 Nektar 徹底轉型為醫藥研發企業，而是 在立足于醫用藥用聚乙二醇衍生物産品的生産和銷售的同時，向下遊 客戶提供聚乙二醇醫藥應用創新服務，向下遊延伸至聚乙二醇化藥物 和第三類醫療器械的臨床前開發或 I、II 期臨床試驗，在取得一定進展 時尋求對外轉讓或授權，以進一步挖掘 PEG 材料和 PEG 技術的商業價 值。一方面，公司重視材料創新與傳統銷售業務；另一方面，公司的 創新服務戰略開始有條不紊地布局。
參考 Nektar，公司創新服務業務 形式主要為新産品研發并進行轉讓，擷取銷售提成。公司對内助金賽、 恒瑞和特寶實作技術突破，對外 BD 成功與波科等企業合作。整體而 言，PEG 企業或通過自研項目或和大型企業早期深度合作，PEG 新藥 的研發基礎正逐漸完善。
（本文僅供參考，不代表我們的任何投資建議。如需使用相關資訊，請參閱報告原文。）
精選報告來源：【未來智庫】系統發生錯誤