急性髓系白血病（AML）最常見于65-74歲的老年人群，且死亡率在65歲及以上人群中較高1。由于老年AML患者診斷時體能狀态較差，不良細胞遺傳學發生率高，強化化療過程中早期死亡率高等原因，導緻老年患者預後較差2。而絕大多數老年患者容易複發，60歲以上患者更加難治3。是以，針對老年AML患者的治療仍面臨極大的風險和挑戰。随着醫療技術水準的提高和二代基因測序技術的發展，越來越多的新藥和新療法逐漸應用于老年AML治療中。吉瑞替尼是2021年獲批的中國目前唯一的用于治療複發/難治性（R/R）AML的FMS樣酪氨酸激酶-3（FLT3）抑制劑，多項研究表明其可為R/R AML患者帶來有效緩解。本期，邀請山東大學齊魯醫院張曉琳教授分享一例老年FLT3突變AML患者的治療經過，并特邀山東大學齊魯醫院侯明教授對此病例進行點評，希望能帶給大家一些啟示！
病例簡介
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基本資訊
患者，女，65歲。
現病史：患者2020年11月突然出現發熱，體溫最高達39.6度，伴有胸悶。當地醫院就診查血正常顯示WBC 168.61×109/L，MONO% 81%，HGB 98g/L，PLT 57×109/L，骨髓細胞學顯示原幼單核細胞占89.5%，考慮AML，M5可能性大，給予白細胞單采，後口服羟基脲降細胞，左氧氟沙星抗感染。為求進一步診治，10天後到我院。
既往史：有焦慮症，長期口服鹽酸米那普侖，氟哌噻噸美利曲辛片。
體格檢查：胸骨壓痛。
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輔助檢查
- 血正常：WBC 15.02×109/L，HGB 92g/L，PLT 20×109/L
- 流式細胞學：異常髓系幼稚細胞43.63%
- 基因檢測：FLT3-ITD+，NPM1+，DNMT3A+，ASXL1+，CEBPA+，TET2+
- 染色體核型：46,XX[2]
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病例診斷
1.AML（M5，FLT3-ITD+，NPM1+，DNMT3A+，ASXL1+，CEBPA+，高危）
2.焦慮症
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治療經過
首次治療達完全緩解（CR）後複發
開始予IA方案（去甲氧柔紅黴素+阿糖胞苷）誘導化療，患者在誘導治療期間出現IV級骨髓抑制，NEUT#0.05×109/L, HGB 54g/L，PLT 7×109/L，合并肺部感染，心功能不全，經美羅培南、替加環素、伏立康唑治療，好轉，考慮調整化療方案。
- 骨髓細胞學：CR
- 流式細胞學：異常髓系細胞<0.01%
- 基因檢測：FLT3-ITD（-）
- 染色體核型：46,XX[12]
經過3個周期的阿紮胞苷+Midostaurin*+維奈克拉治療後，療效評估均為CR，第5周期時複查提示複發。
- 骨髓細胞學：原始細胞占13%
- 流式細胞學：異常髓系細胞13%
- 基因檢測：FLT3-ITD（+）
經吉瑞替尼聯合方案治療後達CR
複發時FLT3-ITD（+），予吉瑞替尼+地西他濱方案治療，2個周期後複查：
- 骨髓細胞學：原始細胞占7%
- 流式細胞學：異常髓系細胞10%
調整為吉瑞替尼+維奈克拉方案治療，療效評估為CR，未出現因白細胞減少導緻的發熱或嚴重感染，耐受情況良好。
- 骨髓細胞學：CR
- 流式細胞學：異常髓系幼稚細胞2.49%
- 基因檢測：FLT3-ITD（-）
張曉琳 教授
- 山東大學齊魯醫院血液科
- 副主任醫師、醫學博士
- 美國加州大學聖地亞哥分校博士後
- 中國病理生理學會實驗血液學專業委員會委員
- 中國醫藥教育協會白血病專業委員
- 山東省老年醫學會血液病專委會常委
- 山東省抗癌協會血液惡性良性腫瘤分會骨髓增生異常綜合征學組委員兼秘書
病例點評
AML是一種多發于老年人的疾病，随着年齡的增長，其發病率越來越高，不利的基因突變也成比例增加，預後越來越差4。目前AML的治療仍以标準化療方案為主，在此政策下，60歲以下AML患者的5年生存率為35-35%，60歲以上患者則僅為10-15%5。盡管近幾年化療有所改進，但大多數AML患者在獲得CR後會出現複發/難治，且複發/難治性（R/R）AML患者預後極差6。FLT3突變是AML患者最常見的基因突變之一，FLT3-ITD突變與R/R AML患者的較高複發率和較低生存率相關7。既往針對老年患者的有效治療選擇非常有限，高齡伴FLT3突變且既往使用過FLT3 TKI藥物的R/R AML患者尤甚。
FLT3抑制劑是治療FLT3突變AML的有效臨床政策。吉瑞替尼作為一種選擇性、強效、口服FLT3抑制劑，具有抗FLT3-ITD和FLT3-TKD AML的活性。FLT3突變AML的臨床前模型顯示，吉瑞替尼與維奈克拉具有協同作用。2022年7月18日《Journal of Clinical Oncology》（IF=50.717）雜志上發表的一項吉瑞替尼聯合維奈克拉治療R/R FLT3突變AML的多中心、開放标簽、1b期劑量遞增/劑量擴充研究（NCT03625505）顯示，吉瑞替尼聯合維奈克拉對于既往使用過FLT3 TKI藥物的患者同樣有效，35例既往暴露于FLT3 TKI的FLT3突變R/R AML患者的改良複合完全緩解（CRc）率為80%，中位總生存期（OS）為9.6個月（95%CI，4.2-11.6）7。由此可見，吉瑞替尼與維奈克拉聯合協同抗擊AML可進一步提高療效，為更多患者帶來獲益。
本病例患者為FLT3-ITD突變高危AML，高齡且化療耐受性差，前期應用一代FLT3 TKI後複發，後換用吉瑞替尼獲得CR，耐受性良好。這是一個吉瑞替尼聯合方案治療既往使用過FLT3 TKI藥物的FLT3-ITD突變R/R AML的成功病例。吉瑞替尼等靶向藥物和聯合療法的出現，進一步擴大了複發/難治患者人群的治療選擇，有望打破更多AML領域治療困境，推動臨床實踐革新。期待未來湧現更多吉瑞替尼的新進展、新突破，助力臨床治療陣線前移，實作AML患者更多獲益！
侯明 教授
- 山東大學齊魯醫院惡性良性腫瘤中心主任、血液科主任
- 山東省血液免疫重點實驗室主任
- 泰山學者、山東大學二級教授、博士生導師
- ITP國際工作組指南制定專家組成員
- ASH資深會員、APSTH執委
- 中華醫學會血液學分會常委
- 中國病理生理協會實驗血液學會常委
- 中國醫師協會血液科醫師分會副會長
參考文獻：
1.SEER cancer stat facts: acute myeloid leukemia [Internet]. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2020. Available from: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html
2.Webster JA, Pratz KW. Acute myeloid leukemia in the elderly: therapeutic options and choice. Leuk Lymphoma. 2018;59(2):274-287.
3.Kantarjian H, et al. Acute myeloid leukemia: current progress and future directions. Blood Cancer J. 2021 Feb 22;11(2):41.
4.Creutzig U, Kutny MA, Barr R, Schlenk RF, Ribeiro RC. Acute myelogenous leukemia in adolescents and young adults. Pediatr Blood Cancer. 2018 Sep;65(9):e27089.
5.Megías-Vericat JE, Ballesta-López O, Barragán E, Montesinos P. IDH1-mutated relapsed or refractory AML: current challenges and future prospects. Blood Lymphat Cancer. 2019 Jun 27;9:19-32.
6.Thol F, Ganser A. Treatment of Relapsed Acute Myeloid Leukemia. Curr Treat Options Oncol. 2020 Jun 29;21(8):66.
7.Naval Daver, Alexander E Perl, Joseph Maly, et al. Venetoclax Plus Gilteritinib for FLT3-Mutated Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia.J Clin Oncol. 2022 Jul 18;JCO2200602.
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編輯：五月
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