破解蚊子“來咬我”的秘密

從讀博算起，程功已與蚊子和蚊媒病毒打了近15年交道。

研究過十幾萬隻蚊子的他，一直有個問題萦繞在心頭：為何它們能将病毒傳播得如此之快。蚊子可以快速傳播瘧疾、登革熱、腦炎等疾病，短短半年就能讓一個城市疫情橫行。全球經由蚊子傳播的病毒每年甚至可導緻十億人感染。

最近，清華大學醫學院教授程功終于找到答案：人體氣味是調控蚊蟲行為的關鍵因素。

對于蚊子來說，感染者散發出的獨特氣味像是貼着“來咬我”标簽，幫助它在茫茫人海中鎖定目标。而一旦完成吸血、消化，蚊子就會迅速成為新感染源。

幸運的是，程功等人還發現了對付它的“解藥”：通過調控皮膚微生物，重塑感染者的氣味，以此影響蚊蟲的嗅覺感覺。近日，該研究登上了《細胞》雜志。

植物被病毒感染後更“香甜”

人們對蚊媒病毒的研究已有上百年，但通過藥物和疫苗防控至今仍不理想。例如登革疫苗就存在ADE（抗體依賴增強）效應——打完疫苗不僅不能預防病毒感染，反而導緻感染症狀加重。

“既然如此，我們就想把重點放在阻斷傳播途徑上，這樣不需要針對每種病毒研發疫苗，還可以控制所有蚊媒病毒的傳播，近乎一勞永逸地解決感染問題。”程功說。

但在很長一段時間内，這個想法隻停留在猜想階段，沒有實質進展。直到2019年，為了準備《病毒學年鑒》的年度特邀綜述，程功查閱大量文獻資料後有了新發現。

他深入了解到，植物雖不能動，但仍會患上各種傳染病。80%的植物病毒都靠昆蟲傳播，這與人和動物的感染過程一緻。一旦植物被病毒感染，其氣味會發生改變，散發出比正常植物更“香甜”的味道，吸引更多的昆蟲來取食。

當時，清華大學醫學院博士後張虹新加入實驗室不久。此前她做過許多甲蟲吃葉子的研究，發現甲蟲是通過氣味尋找美食的高手。

蚊子和叮咬對象間是否也存在這種互相作用？“看起來可能并不相關的兩者，冥冥之中又有着某種巧合。”程功對《中國科學報》說。

求人血不得，上“鼠味誘惑”

傳播一系列病毒的蚊子，就隻愛找人味、喝人血嗎？答案是否定的。

目前已知的蚊子有3600多種，隻有埃及伊蚊、白紋伊蚊（俗稱“花斑蚊”）等酷夫妻血，其他多偏愛家禽血、牛血、麻雀血等，“蘿蔔白菜，各有所愛”。

這樣一來，埃及伊蚊、白紋伊蚊自然就成為科研人員最理想的實驗對象。在程功的實驗室裡，有位專門養蚊子的從業人員，每天都能給實驗室貢獻幾千隻正值盛年的埃及伊蚊。

這麼多隻蚊子，夥食怎麼解決？難道要從業人員捐血嗎？當然不是，餓蚊子幾天，小鼠血就成了它的美餐。

程功等人建立了三籠嗅覺測定裝置、雙臂嗅覺測定裝置，以小鼠做誘餌。

在三籠嗅覺測定裝置中，左邊箱子裡充滿了健康小鼠的“鼠味”，右邊箱子裡充滿了登革病毒或寨卡病毒感染小鼠的氣味，研究人員把60隻一組的蚊子放入中間箱子，不到20分鐘，它們便紛紛飛進右邊箱子。在雙臂嗅覺測定裝置中，這些蚊子也有同樣的表現。

僅靠實驗室的蚊子不足以說明問題，還需要找野生蚊子來輔助驗證。而這就隻能靠“人味”來誘捕了。

在野外高溫高濕的叢林裡，隻見一位裹得嚴嚴實實、隻露出胳膊上一小塊皮膚的從業人員，一動不動地坐等喂蚊子。

蚊子一旦駐足，旁邊的人就用吸蚊槍快速将其收入囊中。這種方法，唯快不破。稍微愣神遲疑一下，蚊子的口器就刺了下去。待技藝純熟後，他們一天能捕幾十隻甚至上百隻蚊子。

研究表明，“被登革病毒和寨卡病毒感染的小鼠，對埃及伊蚊、白紋伊蚊的吸引力明顯更大。對感染小鼠的體溫、二氧化碳釋放及揮發性氣味進行分析表明，氣味改變是導緻感染宿主吸引蚊蟲的決定性因素。”程功說。

進一步的研究顯示，小鼠在蚊媒病毒感染後，大量釋放一種揮發性小分子——苯乙酮，它可有效激活蚊蟲的嗅覺神經系統，幫助蚊蟲快速發現目标。

如何去掉“來咬我”的标簽？

動物實驗做完了，在人身上也是這樣嗎？

此時，程功迎來了研究中最大的困難：2020年，新冠肺炎疫情暴發，邊境封鎖。而作為典型的輸入性傳染病，國内的感染者基本都來自熱帶地區入境人員。到哪裡去找患者？這讓程功頭疼不已。

他聯系上雲南邊境縣市的醫生，打算“守株待兔”，這一守就是小半年，直到5月份，德宏州才等來了少量感染者。

直接利用患者去吸引蚊子不現實，那要靠什麼收集“人味”呢？

他們為此研發了一種便捷有效的方法：用一個個圓柱形的磁珠，覆上能夠吸附氣味的材料（聚二甲基矽氧烷），分别在患者腋下、脖頸、手臂這3個最易出汗的部位滾動10分鐘，再将其浸泡于正己烷溶液中，将“人味”轉移到液體中。

同時，他們還選取了在當地生活的，同樣年齡、性别的健康人作為對照組。試驗結果令人滿意：登革熱患者對蚊子的吸引力更大。

随後的機理研究表明，登革病毒和寨卡病毒感染可通過抑制宿主皮膚中RELM-alpha/RETN的表達，使得原本被抑制的皮膚芽孢杆菌過量增殖，導緻被感染宿主貼上“來咬我”标簽——釋放苯乙酮。

據此，研究人員發現，給感染小鼠投喂一種治療皮膚病的藥物——異維甲酸，可有效幫助它們消除這一标簽。“這意味着，口服藥物後，蚊蟲無法通過宿主釋放的苯乙酮來定位和發現感染宿主，進而阻斷病毒的傳播循環。”程功告訴《中國科學報》。

變“堵”為“疏”

遺憾的是，研究人員收集的患者皮膚微生物沒能在實驗室培養出來。是以，感染者皮膚微生物的變化等資料沒有在研究論文中呈現。

由于國内新冠疫情的反複，近幾年來，出入境人數持續較低，登革熱患者極少。而在馬來西亞、新加坡、越南、緬甸等國，相繼暴發登革疫情，病患衆多。

“目前，我們在馬來西亞已經完成了感染者和非感染者皮膚微生物變化的研究。下個月，即将進行異維甲酸的臨床試驗，順利的話，未來有可能推廣應用。”程功介紹，異維甲酸早已是準許藥物，本項研究相當于為其增加一個适應症。

細算下來，從靈感浮現、動物試驗、人體試驗到未來的臨床試驗等，程功需要付出至少六七年的努力，這還不算前期提出問題、思考方向的醞釀階段。

改變蚊媒病毒的研究和防治思路，變“堵”為“疏”，是他堅持下來的原因。

“多年來，當一個地區出現蚊媒病毒感染，我們大多限于公共衛生學的描述，比如統計感染率、人數等。解決辦法就是‘滅了它’。人們研究出各種殺蟲劑，可殺蟲劑的大規模使用并沒有減少蚊媒病毒，反而愈演愈烈，近40年來登革熱發病率上漲了30倍。”他說。

“是以我們需要真正去了解蚊媒病毒在自然界中傳播循環的基本原理是什麼，它為什麼會傳播、為什麼能快速傳播，這是最基礎、最樸素的科學問題，其中卻包含着人、蚊、病毒間複雜的互相作用，有着許多待解奧秘。”

正是這些複雜的作用與奧秘，讓程功十分着迷。在他看來，蚊子可以安穩地活着而不再“熱衷”于向人類傳播病毒，就是未來最好的圖景。（劉如楠）

來源： 中國科學報