朱丹溪上中 下通用 痛風方的研究進展

朱丹溪上中 下通用 痛風方的研究進展

肖 戰說， 羅成貴， 殷海波

上中下通用痛風方是朱丹溪治療痛風病的名方，因其藥味組成豐富， 涵蓋病機全面， 是以對多種疾病都有着良好的臨床療效。 通過文獻檢索發現， 尚無關于上中下通用痛風方的系統性綜述。 為使本方能更好地用之于臨床， 本文将從上中下通用痛風方的曆史沿革、組方分析、臨床研究、實驗研究等方面對其進行整理及探讨， 綜述其現代研究進展， 為本方的進一步深入研究提供理論和文獻參考。

1 上中下通用痛風方概述

朱丹溪是在陶弘景首次提出“痛風” 一詞後， 第一位對痛風進行系統論述的醫家，“痛風” 病以關節疼痛為主， 兼見麻木不遂、 腫脹等， 相當于是多種關節炎性疾病的統稱［1-2］ 。 朱丹溪的多部書中均提到了治療痛風的主方，《金匮鈎玄》命名為“上中下痛風方”， 由姜制南星、 泔浸蒼術、 酒炒黃柏、 川芎、 白芷、 炒神曲、 桃仁、 酒拌威靈仙、 羌活、 防己、 桂枝、 酒洗紅花、 龍膽草13味藥組成。 後世醫家對本方十分推崇， 至明代醫家吳昆在《醫方考》中稱“此治痛風之套劑也。”并更名為“丹溪主上中下通用痛風方”， 率先運用了“通用”一詞， 後至清代汪昂《湯頭歌訣》沿用“上中下通用痛風方”這一名稱，該書大量刊行， 使這一方名廣為流傳。

上中下通用痛風方為朱丹溪治療痛風的重要方劑，論述見于其多部著作，《丹溪心法》、《丹溪手鏡》、《金匮鈎玄》、《丹溪治法心要》 四部書對制方之理、 加減變化進行了深入探讨。 朱丹溪認為痛風病因為風、 寒、 濕、熱、 氣、 痰、 瘀、 虛、 酒毒， 病機為風、 寒、 濕等外邪侵襲，血熱、濕熱、痰濁、酒毒内蘊， 緻使經絡血脈受阻不通作痛而成痛風。 據此而立上中下通用痛風方。 用白 芷、羌活、桂枝祛風散寒， 蒼術、黃柏為二妙散， 伍用龍膽草、防己以清利濕熱， 桃仁、紅花活血化瘀， 姜南星化痰， 川芎活血行氣， 全方共奏祛風散寒、利濕清熱、行氣化痰、活血化瘀之功。

2 上中下通用痛風方的臨床研究

2.1 痛風

痛風是指人體血尿酸超過其在血液或組織液中的飽和度， 在關節局部形成尿酸鈉晶體并沉積誘發局部發炎反應群組織破壞的疾病。 在急性發作時以控制急性關節發炎狀為主， 在間歇及慢性期以控制血尿酸及預防急性發作為主［3］ 。 顧玲麗等 ［4］ 将120例痛風患者随機分為對照組與治療組各60例， 對照組給予西醫常嘌呤醇0.2g/d， 治療組僅用中藥上中下通痛風方加減治療， 4周後治療組總有效率94.3%， 對照組為55%， 且治療組在血尿酸值改善方面優于對照組， 差異具有統計學意義。

沈萍等 ［5］ 将68例痛風患者随機分為對照組與治療組各34例， 對照組予以塞來昔布膠囊100mg/d， 治療組予本方治療， 試驗後治療組血沉和血尿酸水準顯著優于對照組， 且治療組止痛起效時間更短、 止痛持續時間更長，兩者相比差異明顯。 羅正凱等 ［6］ 将70例急性痛風性關節炎患者随機分為對照組和治療組各35例， 分别予雙氯芬酸鈉緩釋膠囊50mg/d， 治療組加用上中下通用痛風方， 治療後兩組患者關節腫脹及疼痛積分低于治療前，治療組的關節腫脹疼痛積分、病程均小于對照組， 差異有統計學意義。 王曉躍等 ［7］ 将63例行關節清掃術後的痛風性關節炎患者随機分為對照組28例及治療組35例，對照組服用苯溴馬隆片50mg1次/d及依托考昔片120mg1次/d， 治療組僅服本方加減治療， 治療後兩組血沉、 血尿酸、 C 反應蛋白名額水準均顯著降低， 且治療組優于對照組（ <0.01）。 兩組運用視覺模拟評分法（VAS） 進行關節疼痛評分及關節 Lysholm 評分系統評價關節功能， 評分均改善， 且治療組更顯著。 鐘嬌影 ［8］ 用上中下通用痛風方治療痰濕瘀阻型痛風性腎病患者60例， 研究表明本方能有效改善臨床症狀及體征， 并能明顯降低患者血尿酸、血肌酐、尿素氮、總膽固醇、甘油三酯、24h尿蛋白定量， 差異具有統計學意義。《中國高尿酸血症與痛風診療指南（2019）》将降尿酸藥中促尿酸排出藥中的苯溴馬隆與抑制尿酸生成藥中的别嘌醇列為痛風患者降尿酸治療的一線用藥［3］ ， 而臨床研究表明上中下通用痛風方分别與這兩種藥相比在降尿酸中具有優勢，說明本方在抑制尿酸生成及促尿酸排出兩方面均能起作用， 更能凸顯其在降尿酸方面的明顯優勢。 在痛風急性期時，《指南》 推薦将非甾體抗炎藥作為一線用藥［3］ ， 臨床研究中選用了非甾體抗炎藥中的依托考昔、 雙氯芬酸鈉、塞來昔布與上中下通用痛風方作臨床對照，研究表明本方均優于這些藥物。并且本方除症狀緩解、降低名額外， 還能減輕腎髒的損傷， 延緩腎功能的減退，且保護腎功能。

2.2 類風濕關節炎

除痛風性關節炎以外， 上中下通用痛風方對于其他具有關節炎的疾病也有着較好的臨床療效。 李興等［10］将72例類風濕關節炎患者随機分為試驗組與對照組各36例。 兩組患者均給予甲氨蝶呤10mg/周治療， 試驗組加用上中下通用痛風方治療， 12周後顯示試驗組總有效率79.4%， 優于對照組的總有效率56.3%， 差異有統計學意義， 晨僵持續時間、 關節壓痛度、 握力、 關節功能、 日常生活能力評價及血沉、 C 反應蛋白試驗組優于對照組。 表明上中下通用痛風方聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎療效優于單一甲氨蝶呤治療。 姚欣豔等［11］ 将64例濕熱阻絡證及寒熱錯雜證的類風濕性關節炎患者随機分為治療組與對照組各32例， 對照組予甲氨蝶呤聯合柳氮磺胺嘧啶， 治療組在此基礎上加用上中下通用痛風方。 治療組症狀改善、 血液流變學名額改善情況血沉下降均優于對照組， 且治療組總有效率93.75%，優于對照組71.88%。 多項臨床研究資料表明上中下通用痛風方治療類風濕關節炎能改善症狀、降低名額。

2.3 其他風濕免疫性疾病

上中下通用痛風方在治療其他風濕免疫性疾病方面也有着顯著療效。 曹洪欣用本方治療系統性紅斑狼瘡、幹燥綜合症等證屬于濕熱瘀阻者療效顯著， 并認為由風、寒、濕、熱、痰、血瘀諸邪導緻的疾病， 抓住核心病機均有使用本方的機會［12］ 。 高玉中 ［13］ 運用本方治療風濕性多肌痛、關節型銀屑病證書濕熱内蘊者， 療效滿意。袁德禮等 ［14］ 運用本方治療肌筋膜炎， 張彩萍 ［15］ 運用本方加減治療證屬熱毒熾盛的掌趾膿疱病， 劉玉璞 ［16］ 運用本方治療結節性紅斑， 均取得了較好療效。

2.4 非風濕免疫性疾病

因上中下通用痛風方用藥的涵蓋面較廣， 還能治療較多非風濕免疫性疾病。 朱進忠［17］ 認為此方能除風濕熱痰瘀之邪， 調暢三焦氣機升降， 運用本方可治療多種疾病， 如腦出血伴糖尿病酸中毒之昏迷、蒼白球鈣化之健忘、一氧化碳中毒後癡呆狀态、腦血栓形成之偏癱失語、慢性丹毒、皮膚結核等證屬風寒閉郁、痰熱内蘊、氣滞血瘀者。 馮宇飛等 ［18］ 效仿朱進忠治法， 運用此方治療腦出血患者屬外感風寒、 痰熱内蘊證者。 徐浩 ［19］回顧性分析了63例痔術患者運用上中下通用痛風方後，疼痛症狀緩解情況， 通過本研究證明， 上中下通用痛風湯對痔術後頑固性疼痛有顯著療效， 能有效緩解疼痛。張永蘭等 ［20］ 用此方治療肩周炎、 坐骨神經痛等疼痛性疾病。 綜上所述， 上中下通用痛風方具有多靶點的作用， 是以在使用時應牢牢把握其治療的核心病機， 以擴大适用範圍。

3 上中下通用痛風方的基礎研究

3.1 降尿酸

血尿酸水準升高是高尿酸血症和痛風及其相關合并症發生、發展的根本原因， 是以控制血尿可明顯降低痛風發作頻率、 預防痛風石形成、 防止骨破壞、 降低死亡風險及改善患者生活品質。 是預防痛風及其相關合并症的關鍵 ［3］ 。 基礎研究也展現了上中下通用痛風方在降血尿酸的方面的優勢。 李欣等［21］ 采用本方幹預高尿酸大鼠模型， 各組尿酸水準較模型組顯著降低， 降尿酸效果優于别嘌醇組， 且中藥組血清尿素氮（BUN） 及血肌酐（Cre）水準均顯著低于模型組。 實驗研究結果表明上中下通用痛風湯具有顯著的抗高尿酸血症作用，可顯著降低血尿酸水準和降低尿酸生成， 對腎髒亦有保護作用。 劉穎［22］ 對本方降低尿酸的作用機制基礎進行了研究， 表明本方降血尿酸的作用機制可能是通過升高肝組織尿酸酶活性， 同時降低肝組織黃嘌呤氧化酶活性而實作。 王麗麗［23］ 研究同樣表明本方能抑制肝組織黃嘌呤氧化酶活性， 減少血尿酸的生成， 同時可能通過下調腎組織URAT1的表達來抑制腎髒對尿酸的重吸收， 進而降低血尿酸水準。 多個實驗從不同角度驗證了上中下通用痛風方能夠降低尿酸水準， 而作用機制可能與升高肝組織尿酸酶活性、 抑制黃嘌呤氧化酶活性、下調腎組織 URAT1的表達等途徑有關。

3.2 抗炎

痛風的病理機制十分複雜， 不僅有高水準尿酸的參與， 而且還存在一定程度的發炎反應， 是以針對痛風抗炎的治療也十分重要， 許多基礎研究探讨了上中下通用痛風方的抗炎機制。 李欣等［24］ 證明本方能降低白細胞介素-1 （IL-1）、IL-6、惡性良性腫瘤壞死因子-（TNF- ）水準，周麗雅等［25］ 研究表明本方降低外周血Th17細胞水準及血清 IL-17水準。 韓玉生［26-27］ 研究表明本方能降低血清IL-12和IL-23的水準， 能明顯降低發炎組織中的前列腺素 E 2 （PGE 2 ） 含量， 同時還能下調滑膜組織中血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）蛋白 表達。 樸玉成等［28］ 驗證本方還能抑制滑膜組織中 COX-2蛋白 的表達。 李寶龍等 ［29］ 驗證本方可顯著降低兔關節液中白細胞數、 TNF-、PGE 2 、IL-1 、IL-8水準， 進而抑制發炎細胞趨化、激活，抑制發炎因子和細胞因子合成與釋放。 李欣等［30］ 研究表明本方可能下調大鼠模型滑膜組織中調控 toll 樣受體4（TLR4）、 核轉錄因子- B（NF- B） 蛋白表達。 周麗雅等［31］ 研究表明本方能下調 TLR4、MYD88蛋白表達。

研究表明上中下通用痛風湯對尿酸鈉所緻急性痛風性關節發炎有較好的抗炎鎮痛作用， 其作用機制可能與降低發炎因子 IL-1、 IL-1 、 IL-8、 IL-6、 IL-12、 IL-17、IL-23、 TNF- 水準， 降低 Th17細胞， 抑制 COX-2， 下調PGE2、 VCAM-1、 TLR4、 NF- B、 MYD88等信号通路有關。

3.3 其他機制研究

部分團隊對本方在除抗尿酸及抗炎外， 還對其他機制也進行了探讨。 段淑香等［32］ 從抗氧化的角度進行研究， 驗證了本方能明顯降低痛風性大鼠滑膜中脂質過氧化終産物丙二醛水準， 提高機體抗超氧化物歧化酶（SOD）、 過氧化氫酶（CAT）、 谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px） 的活性， 能夠阻斷脂質過氧化連鎖反應發揮抗氧化作用， 進而治療痛風性關節炎。 在其他疾病的治療機制方面， 費洪新等［33］研究表明本方對胰腺癌BxPC-3細 胞 Hedgehog 信号通路關鍵蛋白 Shh、 Smo、Ptch1、Gli1具有抑制作用。 張曉傑等［34-35］ 發現本方治療阿爾茲海默病有一定的療效， 并做了相關的基礎研究，證明本方可能通過下調海馬晚期糖基化終末産物受體（RAGE） 和 上調 海馬 低密度 脂蛋白 受體相關蛋白 1（LRP1） 表達以降低 AD 小鼠血腦屏障通透性和海馬澱粉樣蛋白1-40（A 1-40）。 同時驗證了本方可能通過抑制海馬 -澱粉樣蛋白前體蛋白（APP）、 海馬 澱粉樣蛋白1-42（A 1-42）、 IL-1 和 TNF- ， 進而改善阿爾茨海默病小鼠海馬學習記憶能力及海馬形态結構。

4 結語

上中下通用痛風方在治療痛風及其他疾病方面因其配伍嚴謹、 組方豐富， 更具有多靶點治療、 安全性高等突出優勢。 根據檢索近年來本方臨床研究及基礎研究的相關文獻， 現代醫家在辨證基礎的指導原則， 抓住本方的核心病機， 在應用範圍上進一步擴大， 在基礎研究方面也取得了一定的研究成果。 筆者在整理中也發現尚存在一些問題亟待解決： （1） 上中下通用痛風方在風濕免疫性疾病方面研究較多， 部分臨床研究已表明對于其他系統疾病如腦病、 消化系統疾病也有較好的效果， 但在其他系統疾病中的臨床研究相對較少。（2） 上中下通用痛風方的臨床研究設計的合理性相對欠缺， 且病例數較少， 缺乏高品質的大樣本随機雙盲對照研究為療效判定提供更有力的循證醫學證據。 （3）基礎研究的重點放在了降尿酸與抗炎方面， 其中對于抗炎的信号通路研究相對較少， 其他的基礎研究相對薄弱。