近年來，一種新的耐藥機制，即細菌的抗生素耐受性，已受到廣泛關注。抗生素耐受性是指基因型敏感細菌抵抗抗生素治療的能力。由于缺乏定量名額，抗生素耐受性在臨床上不易區分，經常被忽視。
近日，Nature-Microbiology線上發表了揚州大學獸醫學院教授王志強對高脂肪飲食誘導抗生素耐受機制的研究。他們發現，細菌代謝調節劑可以用作潛在的抗生素協同劑，以對抗由耐藥病原體引起的頑固感染。
被忽視的抗生素耐受性
據王志強介紹，抗生素耐藥性不同于抗生素耐藥性。前者是指具有某些耐藥基因的細菌，能表達耐藥酶或激活排洩泵等抗生素，該細菌既具有耐藥基因，又具有相應的耐藥表型。後者是指不攜帶任何特定耐藥基因且具有遺傳敏感性的細菌。但這些細菌對抗生素的殺傷具有抗藥性，即它們具有耐藥性苯蟲。
該論文的第一作者、合著者、揚州大學教授劉源告訴《中國科學日報》，抗生素耐藥性可以通過基因組分析和最小抗菌濃度（MIC）實驗來确定：抗生素耐藥性細菌不僅具有相應的耐藥基因，而且MIC也會顯著增加。
"傳統的篩選方法和藥物政策幾乎完全集中在抗生素耐藥性上。劉源說，目前還沒有抗生素耐受性的絕對定量名額。但在滅菌實驗中，抗生素耐藥性和敏感細菌的行為非常不同。通常，細菌菌落的總數可以通過固定抗生素作用的時間來确定。
即便如此，抗生素耐受性在臨床上也沒有得到足夠的重視和關注。該論文的作者、揚州大學教授李瑞超告訴《中國科學日報》，抗生素耐藥細菌可以抵抗抗生素的殺傷，并留在體内，導緻慢性和複發性感染。
2017年，《科學》雜志報道，抗生素耐受性也可能有助于抗生素耐藥性的演變和發展。
Wang解釋說，由于耐藥細菌在高濃度抗生素的環境中存活時間更長，是以它們更有可能發生耐藥性突變。科學家已經證明，耐受性早于耐藥性，并且耐受性增加了耐藥性突變成組傳播的機會。
"防止耐受性的進化可能為延遲耐藥性的出現提供新的政策，而降低耐受性的新藥或藥物組合可能有助于減緩耐藥性的演變。"王志強說。
腸道菌群的微妙影響
早在2011年，《科學》雜志就報道稱，對饑餓和某些細菌産生的硫化氫的嚴格反應介導了抗生素耐受性的形成。
然而，"目前尚不清楚是什麼原因導緻抗生素耐受性的形成及其誘發的觸發因素，尤其是體内發生的機制。"李瑞超說。
"随着人們生活水準的提高，高脂肪飲食已成為重要的日常飲食，伴随着肥胖、2型糖尿病等相關代謝性疾病。王志強告訴《中國科學日報》，高脂肪飲食對細菌性傳染病抗生素治療的影響尚不清楚。是以，他們研究了高脂肪飲食與抗生素耐受性之間的相關性。
"我們的研究發現，高脂肪飲食的小鼠對感染後消毒抗生素的治療不如正常飲食的小鼠敏感。劉源說，他們喂食64天的高脂肪飲食小鼠用于乳糜瀉感染，随後2小時進行胃部抗生素治療，24小時後測定感染後肺組織中的細菌數量。
研究發現，正常飲食小鼠肺組織中細菌數量的減少高于高脂肪飲食小鼠，表明後者在感染後對消毒抗生素的治療變得不那麼敏感。
根據結果，研究人員首先比較了正常飲食和高脂肪飲食中小鼠抗生素之間的藥代動力學差異，發現抗生素活性的差異不是由于藥物代謝動力學的影響。
然後，通過高脂肪飲食小鼠的腸道菌群去除實驗，他們發現當去除腸道菌群時，高脂肪飲食對小鼠的抗生素耐受性效應被消除。相應地，在移植高脂肪飲食小鼠糞便的正常飲食小鼠中，抗生素的有效性顯着降低。上述結果表明，高脂肪飲食可能會通過影響腸道菌群的組成來改變代謝物的豐度。
"我們進行了實驗，發現腸道菌群在這個過程中起着關鍵作用，然後尋找改變腸道菌群。"劉源說。
發現有效的代謝調節劑
通過多樣性分析，研究人員發現，與正常飲食的小鼠相比，高脂肪飲食的小鼠腸道中吡哆醇和阿克曼細菌的數量顯着減少，而蝸牛細菌的數量顯着增加。
劉源告訴中國科學日報，分枝杆菌是人體腸道中的共生細菌，為人體提供必需的營養物質。蝸牛細菌是腸道中豐富的特有厭氧細菌，參與各種碳水化合物的代謝。
阿克曼細菌，也稱為粘液蛋白阿克曼氏菌，是人體腸道中唯一可以儲存和分解粘蛋白并産生碳氮因子的益生菌。近年來，研究人員發現，阿克曼菌不僅對糖尿病、肥胖症和心血管疾病有預防作用，而且增強了癌症免疫治療的有效性。
研究表明，分枝杆菌是乙酸生物合成的關鍵菌株。他們推測，高脂肪小鼠腸道菌群中分枝杆菌數量的減少可能是醋酸水準下降的主要原因。
"我們的研究發現，吡啶素激活細菌代謝。主要表現為，在醋酸的作用下，細菌能量貨币ATP和活性氧水準顯著升高，進而防止了耐藥菌株的形成，并有助于抗生素除去耐受細菌。"李瑞超說。
受研究結果的啟發，他們在高脂肪飲食小鼠腹膜炎保護模型中使用細菌代謝調節劑吡哆醇酸和環蟲沙星，取得了良好的治療效果，顯著提高了小鼠的存活率。
不過，劉媛強調，阿克曼菌的減少和毛蝸牛菌的增加在高脂肪飲食中抗生素耐受性的形成中的作用需要進一步研究。
除乙酸外，還有哪些代謝物會改變抗生素耐受性的發展和發展？它的潛在作用機制是什麼？李瑞超認為，這些問題是他們下一步研究的重點。
"我們的研究不僅揭示了高脂肪飲食在治療細菌傳染病中的潛在危害，而且還表明細菌代謝調節劑可以用作潛在的抗生素協同劑，以對抗由耐藥病原體引起的頑固感染，"劉說。"
"從小鼠模型中得出的結論可用于其他哺乳動物還有很長的路要走。"但更健康，更均衡的飲食必定對我們的健康有很大的好處，"王補充說。（記者 李晨、記者沙愛紅）
來源：中國科學學報