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1982年，三家實驗室發現了首個确認的人類緻癌基因RAS，并且克隆了三種變體：KRAS，HRAS和NRAS。KRAS是最常突變的緻癌基因，出現在大約四分之一的人類惡性良性腫瘤中。雖然它是治療癌症最具吸引力的靶點之一，但是科學家們也經過了三十多年的研究，才将它變成可以靶向的蛋白。去年5月，安進（Amgen）公司的KRAS G12C抑制劑Lumakras獲得美國FDA的加速準許，标志着打破KRAS“不可成藥”性的重大突破。
在發現KRAS G12C抑制劑之後，科學家們已經将目标轉向其它KRAS突變體，以及開發能夠靶向多種、甚至全部KRAS突變體的泛KRAS（pan-KRAS）靶向療法。泛KRAS靶向療法具有治療廣泛患者群體的潛力，包括攜帶KRASG12D，G12V，G13D，G12R，G12A突變，以及KRAS野生型擴增的癌症，以及對KRAS G12C抑制劑産生耐藥性的癌症。近日在Cancer Discovery上發表的一篇綜述對開發突變體特異性和廣譜KRAS抑制劑的政策和它們的應用前景進行了盤點。今天這篇文章裡，藥明康德内容團隊将與讀者分享這一綜述的精彩内容，點選文末“閱讀全文/Read more”，即可閱讀綜述全文。
靶向KRAS的廣闊前景
KRAS突變和野生型KRAS擴增在結直腸癌（美國~45%，中國~49%）、胰腺癌（美國~90%，中國~87%）、非小細胞肺癌（NSCLC，美國~35%，中國~13%）患者中經常出現。其中，KRASG12C是NSCLC患者中最常見的KRAS突變，而KRASG12D和KRASG12V是結直腸癌和胰腺癌中最常見的突變。
雖然KRAS突變在多種癌症類型中代表着最常見的基因突變，在其它癌症中野生型KRAS擴增為主要類型（比如乳腺侵襲性導管癌、胃腺癌、食管和胃食管結合部癌）。一小部分患者會攜帶多種KRAS變異。
▲美國新确診癌症患者中不同KRAS突變的比例（圖檔來源：參考資料[1]）
綜述作者的分析指出，2020年美國新确診癌症患者中，約11.6%的患者可能從KRAS靶向療法中獲益。這一患者群體接近能夠從所有其它FDA準許的靶向療法中獲益的患者總和，顯示了靶向KRAS對改善患者結局的重大影響。值得一提的是，從KRAS G12C抑制劑中獲益的患者群體隻占攜帶KRAS變異群體的一小部分。患者仍然需要靶向其它KRAS變異的療法。綜述作者認為，靶向其它KRAS變異存在兩種政策，一種是開發突變體特異性KRAS抑制劑，另一種是開發泛KRAS抑制劑或蛋白降解療法。
突變體特異性KRAS抑制劑
KRAS G12C抑制劑的成功已經給開發突變體特異性KRAS抑制劑做出了概念驗證。安進的sotorasib和Mirati公司的adagrasib通過與處于失活狀态的KRAS相結合并将它鎖定在失活狀态，已經在臨床試驗中表現出可喜的抗癌活性。目前，大多數KRAS G12C抑制劑靶向KRAS的失活狀态。
▲部分在研突變體特異性KRAS抑制劑（圖檔來源：參考資料[1]）
與衆不同的是Revolution Medicines公司開發的RMC-6291。這款大環分子的作用方式像一款分子膠，将KRAS G12C和cyclophilin A粘合在一起，形成的三元複合體阻斷處于激活狀态的KRAS G12C與RAS效應蛋白結合，進而抑制下遊信号傳導。在今年AACR發表的臨床前研究顯示，這款KRAS G12C抑制劑在小鼠NSCLC模型中表現出比靶向失活狀态KRAS G12C突變體的抑制劑更強的抗癌活性。
▲Revolution Medicines公司的三元複合體平台可以選擇性靶向激活狀态的KRAS G12C（圖檔來源：Revolution Medicines公司官網）
靶向KRAS G12C之外，下一個研究前沿是開發靶向所有其它KRAS突變體的有效療法。由于其它KRAS突變體中不存在KRAS G12C突變中與藥物共價結合的半胱氨酸，開發共價KRAS G12C抑制劑的政策并不見得可以用于靶向其它KRAS突變體。非共價抑制劑可能在這方面具有更好的前景。Mirati和勃林格殷格翰公司在科學會議上報告了可以與KRAS G12D可逆性結合的抑制劑。Mirati的MRTX1133，和勃林格殷格翰的BI-KRASG12D2和BI-KRASG12D3在KRAS G12D驅動的惡性良性腫瘤移植模型中已經顯示出活性。
Revolution Medicines公司利用其三元複合體平台開發出一款靶向處于激活狀态的共價KRAS G12D抑制劑。它能選擇性與KRAS G12D突變體的天冬氨酸結合，有效抑制信号通路傳導，并且不影響野生型的KRAS。在胰腺癌移植模型中，它驅動攜帶KRASG12D突變的惡性良性腫瘤縮小并且表現出良好的耐受性。
圖檔來源：Revolution Medicines官網
該公司靶向處于激活狀态的KRAS G13C突變體的共價抑制劑也在臨床前實驗中顯示出抗癌活性。
泛KRAS靶向療法的開發政策
開發能夠抑制所有KRAS突變體活性的泛KRAS抑制劑具有治療廣泛攜帶KRAS突變癌症患者的潛力，在這方面，開發政策可細分為間接抑制和直接抑制兩個方面。
間接抑制政策
間接抑制KRAS活性的主要靶點包括SHP2和SOS1。針對這些靶點的理論基礎是科學研究發現，多個緻癌的KRAS突變蛋白（包括KRAS G12C）仍然在失活和激活狀态之間轉換，并且依賴上遊的激活來發揮全部緻癌能力。
SHP2抑制劑能夠擾亂SOS1介導GTP取代與KRAS結合的GDP，進而抑制KRAS的激活。而且，SHP2抑制劑還可能調節T細胞和巨噬細胞，激發抗惡性良性腫瘤免疫反應。目前已經有至少9款SHP2抑制劑在臨床試驗中接受檢驗。其中，Revolution Medicines的RMC-4630，諾華的TNO155和艾伯維的JAB-3068已經進入2期臨床開發階段。
▲部分在研SHP2抑制劑（圖檔來源：參考資料[1]）
SOS1抑制劑阻斷鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF）SOS1蛋白與處于失活狀态的KRAS結合，防止GTP替換GDP，進而抑制KRAS的活性。勃林格殷格翰的BI 1701963是首先進入臨床試驗的SOS1抑制劑。初步臨床試驗結果顯示，BI 1701963作為單藥療法表現出良好的耐受性，在攜帶KRAS突變的31名患者中，7名患者疾病穩定。這一試驗的主要目的是衡量BI 1701963的耐受性，以及确認在組合療法2期臨床試驗中的推薦劑量。Revolution Medicines（RMC-5845），Schr dinger（SDGR5）、Genhouse Bio（GH52）、Erasca（ERAS-9）、和Mirati Therapeutics的SOS1抑制劑均處于臨床前階段。
▲部分在研SOS1抑制劑（圖檔來源：參考資料[1]）
由于SOS1抑制劑和SHP2抑制劑都讓KRAS更多時間處于與GDP結合的失活狀态，是以它們與和失活KRAS結合的突變體特異性抑制劑（比如KRAS G12C抑制劑）聯用具有很好的科學基礎。臨床前研究也已經顯示SHP2抑制劑/KRAS G12C抑制劑組合，以及SOS1抑制劑/KRAS G12C抑制劑組合表現出協同效應和增強的抗癌效果。目前，這些組合正在臨床試驗中接受檢驗。
直接抑制政策
使用KRAS片段篩選和基于結構的藥物設計，勃林格殷格翰公司報告發現了直接作用于KRAS的泛KRAS抑制劑，和泛KRAS蛋白降解劑。在多種KRAS驅動細胞系中，泛KRAS抑制劑表現出活性，攜帶HRAS和NRAS突變的細胞系對它并不敏感。重要的是，該泛KRAS抑制劑對一系列攜帶KRAS擴增的細胞系也表現出活性，而不影響KRAS拷貝數正常的細胞。
以PROTAC為代表的蛋白降解劑能夠利用細胞的蛋白降解機制，靶向降解特定蛋白。這種新興的治療模式可能提供降解所有KRAS突變體的手段。
目前，科學家已經成功将靶向KRAS G12C的共價抑制劑轉變為PROTAC分子，不過與靶點共價結合的PROTAC分子在降解KRAS的過程中也被消耗了，是以與共價KRAS G12C抑制劑相比，優勢并不明确。
勃林格殷格翰公司已經報告生成了選擇性降解KRAS的PROTAC蛋白降解劑，它能夠降解所有常見的KRAS突變體，同時并不影響NRAS和HRAS。理論上講，PROTAC蛋白降解劑具有更快速和更持久阻斷KRAS信号通路的潛力。而且，通過選擇合适的E3連接配接酶，PROTAC分子可能獲得組織選擇性。不過，這種作用方式是否能夠更好地預防耐藥性的産生仍然需要實驗檢驗，因為PROTAC分子需要面對與蛋白降解過程相關的不同耐藥性産生機制。
▲部分在研泛KRAS抑制劑（圖檔來源：參考資料[1]）
泛KRAS靶向療法和KRAS突變體特異性靶向療法的比較
文章作者表示，KRAS突變體特異性藥物和泛KRAS藥物具有不同的優點和缺陷。
KRAS突變體特異性藥物具有多種優勢，首先這類藥物預計會對明确限定的患者群體産生深度和持久的靶點抑制，而且它因為抑制野生型KRAS而産生毒副作用的風險較低，與其它藥物聯用的可能性較高。在未來的臨床研究和實踐中，這類藥物是早期治療環境下顯而易見的選擇，不論作為單藥還是與其它靶向和免疫療法聯用。然而，能否在靶向KRAS G12C和KRAS G12D之外，發現靶向其它KRAS突變體的抑制劑仍然需要實驗驗證。近日在AACR大會上，加州大學舊金山分校的Kevan M. Shokat博士團隊揭示了能夠靶向KRAS G12S突變的化合物，顯示了靶向其它KRAS突變體的前景。
泛KRAS藥物則需要面對因為抑制野生型KRAS功能而産生的耐受性問題。小鼠的實驗顯示，敲除KRAS雖然不會立即産生毒性，但是在動物達到8個月大時會降低它們的存活率。在人類的正常組織中抑制或降解野生型KRAS的後果仍然需要澄清。
泛KRAS藥物的優勢在于可以治療廣泛患者群體，尤其是不能從已有KRAS突變體特異性抑制劑獲益的患者。泛KRAS藥物是治療野生型KRAS驅動癌症的首選，這包括野生型KRAS基因擴增，以及由于抑癌基因NF1丢失而驅動的癌症，以及1型神經纖維瘤病和相關癌症。
泛KRAS藥物可能更利于治療攜帶多種KRAS突變體的患者，或者克服患者通過KRAS蛋白突變産生的獲得性耐藥性。
▲突變體特異性KRAS藥物和泛KRAS藥物的特征（圖檔來源：參考資料[1]）
展望未來
作者表示，無論在突變體特異性KRAS抑制劑，還是在泛KRAS抑制劑和降解劑方面，令人興奮的科學進展已經不斷湧現。靶向KRAS G12C以外突變體的篇章正在被書寫。他們認為這兩類KRAS藥物具有高度互補的治療理念，綜合使用有望克服所有攜帶KRAS突變的癌症。
參考資料：
[1] Hofmann et al., (2022). Expanding the Reach of Precision Oncology by Drugging All KRAS Mutants. Cancer Discovery, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1331
[2] RMC-6291, a Next-Generation Tri-Complex KRASG12C(ON) Inhibitor, Outperforms KRASG12C(OFF) Inhibitors in Preclinical Models of KRASG12C Cancers. Retrieved April 21, 2022, from https://s3.us-west-2.amazonaws.com/rvmdpubs.revmed.com/2022/AACR_2022_Nichols.pdf
[3] RMC-9805 (RM-036), a First-in-Class, Orally-Bioavailable, Tri- Complex Covalent KRASG12D(ON) Inhibitor, Drives Profound Anti- Tumor Activity in KRASG12D Mutant Tumor Models. Retrieved April 21, 2022, from https://s3.us-west-2.amazonaws.com/rvmdpubs.revmed.com/2022/AACR_2022_Knox.pdf
[4] Special symposium commemorates 40th anniversary of KRAS discovery. Retrieved April 21, 2022, from https://www.aacrmeetingnews.org/news/special-symposium-commemorates-40th-anniversary-of-kras-discovery/?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=AACR-2022-Post1-assoc-twitter-share&utm_content=link-share&sf163723308=1
[5] Herdeis et al., (2021). Stopping the beating heart of Cancer: KRAS reviewed. Current Opinion in Structural Biology, https://doi.org/10.1016/j.sbi.2021.06.013
[6] Liu et al., (2019). Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.03.002
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