真正想了解臨床資料内容，除實打實地參與臨床相關工作内容外，還需要對方案、過程、資料，進行彙總、聯系、貫穿。
近些年，随着國家政策的一系列調整，創新藥的開發得到了前所未有的提速，每年IND新增品種數量更是成倍申報。新藥開發的面紗，逐漸被行業摘去，但透露出來的往往集中于藥學，即CMC部分，而臨床前&臨床相關工作的組織和背後邏輯，依然相對神秘。在此，筆者根據即往經驗及對相關法規&指導原則的了解，與大家共同分享，創新藥首次申請臨床，申辦方需要提供的臨床專業内容。
01CTD資料需要哪些内容？
CTD格式檔案子產品共5個，分别為子產品1~行政管理資訊、子產品2~通用技術文檔總結、子產品3~品質研究資訊、子產品4~非臨床試驗報告、子產品5~臨床研究報告；其中，對于新藥的首次臨床申請，與臨床内容最為直接相關的部分為子產品2的2.5臨床綜述、2.7臨床總結，以及子產品5的臨床研究報告。
對于CTD通用技術文檔的組織，在臨床綜述、臨床總結、臨床報告的基礎上，内容可具體到臨床試驗計劃中的開發計劃（可包括I~III期）、開發路徑、開發時間；臨床研究方案中的劑量選擇依據（包括起始劑量、最大耐受劑量、分組、劑量遞增）、盲法（包括揭盲、評價名額、受試者選擇）、安全/耐受性評價、資料分析、不良事件、倫理，等；以及非常重要的研究者手冊。同時，還要對同類藥物臨床研究結果（包括I期/II期/III期）、臨床安全性進行重點資訊彙總。
圖1.1
ICH-CTD通用技術文檔的組織圖示
02M4E指導原則關于新藥臨床I期的要求
子產品2中的臨床綜述和臨床總結，是申報資料臨床内容的位置，其涵蓋的内容不隻是針對新藥的臨床I期，是以首次臨床申請可根據M4E中的内容進行客觀描述，即有餘地有選擇的撰寫。
臨床綜述，應：
1）描述和解釋藥物臨床開發的總體思路，包括關鍵臨床研究設計決策；
2）評價研究設計與實施的品質，包括執行藥物臨床試驗品質管理規範（GCP）情況的聲明；
3）簡述臨床發現，包括重要的局限性（例如缺少與特别相關的陽性對照藥的比較，或者缺少某些患者人群、相關終點或聯合治療的資訊）；
4）依據相關臨床研究的結論提供獲益與風險評估，包括解釋有效性和安全性結果如何支援拟定劑量和目标适應症，以及評價如何利用說明書和其他方法優化獲益和管理風險；
5）提出開發中遇到的特殊有效性或安全性問題，并說明這些問題是如何評價和解決的；
6）探讨未解決的問題，說明其不影響準許的理由，并提供解決這些問題的計劃；
7）解釋說明書中重要或不常見部分的依據。
臨床總結，是CTD中對所有臨床資訊的詳實總結。這包括ICH E3臨床研究報告中提供的資訊；從任何荟萃分析或其他交叉研究分析獲得的資訊，其完整的報告已經包含在子產品5中；以及在其他國家或地區的上市後資料。本檔案在進行研究結果間的比較和分析時，應重點關注實際觀察到的資料。相比之下，CTD臨床綜述檔案應提供臨床研究項目及其結果的關鍵分析，包括對臨床發現的讨論和解讀，以及試驗藥物的臨床定位。
圖2.1
ICH-CTD子產品2關于臨床的資料内容
子產品5中的臨床研究報告和相關資訊的組織，是推薦的一個特定構架用于組織臨床研究報告和相關資訊，可以簡化申報資料的準備和審評，并保證資料的完整性；報告的布局應由研究主要目的決定；每項研究報告應僅在一個章節中描述；如果某項研究有多個研究目的，應在多個章節中交叉參考這項研究；當沒有适于某個章節或分章節的研究報告或資訊時，應提供“不适用”或“未進行研究”等解釋。
圖2.2
ICH-CTD子產品5關于臨床的資料内容
03國内法規&指南相關重要檔案
對于I期臨床試驗，CDE曾相繼釋出《藥物I期臨床試驗管理指導原則（試行）》、《新藥I期臨床試驗申請技術指導（草案）》、《抗惡性良性腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關資料準備建議》，等；這裡着重介紹下後二者。
➣ 《新藥I期臨床試驗申請技術指導》
2016年9月，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）釋出《新藥I期臨床試驗申請技術指導（草案）》，其涵蓋了IND送出所需的所有具體資訊，資訊量很大，而與臨床相關的内容，主要有“介紹性說明和總體研究計劃、研究者手冊、方案、研究藥物既往在人體使用的經驗、臨床試驗暫停要求、倫理要求、IND安全性報告、IND年度報告、撤回終止暫停或者重新開機IND”；同時，附件資訊還有“藥品注冊臨床試驗申報資料資訊表”、“研究者聲明表”。
該技術指導最大的背景為“保護研究受試者的權利和安全，進而保證臨床試驗的品質以科學、充分地評價藥物的有效性和安全性”。
圖3.1
《新藥I期臨床試驗申請技術指導（草案）》
相關臨床内容
➣ 《抗惡性良性腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關資料準備建議》
2018年2月，CDE為積極貫徹落實中辦、國辦聯合印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》特組織撰寫釋出《抗惡性良性腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關資料準備建議》。PS：在當時創新藥臨床試驗申請中大約占40%。
該《建議》的總體要求為：在以方案為核心的臨床審評中，建議同時提供《總體研發計劃》對臨床研發政策進行概要性總結，并有《臨床綜述資料》、《風險控制計劃》、《研究者手冊》、《知情同意書》和倫理委員會相關材料等對試驗方案予以支援。
圖3.2
《抗惡性良性腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關資料準備建議》
臨床相關内容
04小結
綜上，即為創新藥首次臨床申請所需要資料的大緻方向。首先，要說明，上述條目存在一定的審查時效性，但内容和本質實際上是不變的。其次，首次臨床資料的大量内容都是建立在非臨床試驗結果之上，故為了更好的開展臨床工作，對非臨床的内容和資料也要有較好的認識基礎。最後，本文介紹的内容整體來說，還是以初步入門了解為主，真正想了解臨床資料内容，除實打實地參與臨床相關工作内容外，還需要對方案、過程、資料，進行彙總、聯系、貫穿，由此才能推出一個藥的有效性和安全性。
參考資料：
1.M4（R4）：人用藥物注冊申請通用技術文檔的組織.CDE
2.ICH關于優化獲益-風險資訊格式與結構的M4E指導原則修訂版有效性-M4E（R2）.CDE
3.藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導原則（試行）.CDE
4.新藥I期臨床試驗申請技術指南（草案）.CDE
5.抗惡性良性腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關資料準備建議.CDE
6.抗惡性良性腫瘤新藥首次人體試驗臨床研究方案撰寫考慮.CNKI
整理 | 注冊圈
來源 | 新浪醫藥