“超過200%，确實打破了所有人的預期。”
說出這段話的，是還在隔離中的林倩（化名）。她手上的微信聊天頁面，也被“開拓藥業”塞得滿滿當當。
4月6日，開拓藥業公布了普克魯胺治療輕中症非住院新冠患者III期全球多中心臨床試驗的資料結果，與中期資料相比，最新版資料的“相應保護率為100%”，一下把普克魯胺的治療效果從“後進差生”變成了“滿分狀元”。開拓藥業當日港股開盤漲幅也一度超過200%。
作為醫藥行業從業者的林倩，卻并沒有被投資市場的熱情打動，“中國藥企出海做實驗，大家都不容易。但是100%的資料，與其說是實話，不如說是神話。如果不進行具體的分組讨論，這樣的資料并沒有什麼價值。”
01
普克魯胺，歪打正着
衆多“新冠特效藥”中，普克魯胺可謂“歪打正着”。
查詢開拓藥業官網可知，普克魯胺是一款ACE2和TMPRSS2雄激素拮抗劑（AR），通過抑制雄激素來控制前列腺癌病情。開拓藥業早期的臨床試驗，針對的是晚期的去勢抵抗性前列腺癌患者。
不過開拓藥業2020年公布的III期臨床資料中，普克魯胺對轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的結果并不令人滿意。作為一款“與現有藥物等效，但繞開專利壁壘”的me-too藥物，普克魯胺的表現顯然是失敗的。
（圖為普克魯胺）
巧合的是，新冠疫情的出現，為普克魯胺找到了新出口。
2020年5月，《美國皮膚病學會雜志》上的一篇論文顯示，新冠肺炎住院患者大多有雄性脫發。來自馬德裡三家醫院的臨床資料也顯示，122名男性新冠患者有79%呈現脂溢性脫發。一項針對5700名美國紐約入院新冠患者的研究則指出，各成年年齡組患者中，男性死亡率均超過女性。
來自意大利提契諾大學的回顧性研究也指出，如果前列腺癌患者接受了“去除雄激素”的治療，感染新冠幾率僅為其他患者的四分之一，住院和死亡率也會顯著下降。
雄激素的表達，與新冠疫情有顯著關系。德國萊布尼茨靈長類動物研究所在《細胞》上發表的論文就指出，雄激素可以促使細胞産生TMPRSS2蛋白酶，這個蛋白酶可以讓病毒融入細胞膜，加速病毒的傳播。
（雄激素的作用機制）
攔住雄激素，就能控制新冠疫情。普克魯胺，恰好就是雄激素拮抗劑。
開拓藥業迅速在巴西展開研究，在600名患者中，普克魯胺将患者死亡率從47.6%降到了3.7%，并且讓89%的患者順利出院。開拓藥業在去年股價也翻了三倍，最高達85港元/股。
林倩指出，巴西的實驗資料說服力很差。“這個臨床中，對照組死亡率居然達到了49.4%。除非把新冠患者放着不管，不然不可能出現這麼誇張的結果。而且同類雄激素拮抗劑并沒有達到如此理想的效果。”
開拓藥業快馬加鞭，繼續在美國申請更大規模的臨床試驗。但去年年底的中期分析資料顯示，348例新冠患者由于事件數較少，未達到統計學顯著性。換句話說，普克魯胺并沒有展示出顯著的藥效，開拓藥業需要進一步開展試驗。
開拓藥業的股價，也在報告發出後暴跌70.35%。
02
語焉不詳的“100%”
與之前的表現相比，開拓藥業的新資料是驚天大翻盤。
這次試驗一共入組了733例輕中症新冠感染者。一組服用每天口服一次200mg普克魯胺，連續14天。另一組采用安慰劑。并在28天通過測量血氧飽和度、病毒載量等名額進行評估。
“保護率100%”的資料，來自“服藥超過7天”的實驗組。該組患者693名，對照組死亡6人。普克魯胺組死亡0人。“服藥超過1天”的實驗組中，對照組8人住院，普克魯胺組4人住院，保護率達到50%。
可是如此光鮮的資料，卻更像是沒有戰線戰報的“勝利”。
“隻給出最後資料，都是對比之後的結果，沒有處理過程。”林倩表示，“老人，高血壓，糖尿病患者的具體參與人數沒有公布。如果實驗組中這些患者特别多，這些患者恰好又發病了，會人為‘襯托’出普克魯胺，相當于拉偏架。”
林倩關注的另一個問題，是患者的基本情況，“如果要測量新冠病毒載量，那就需要考慮患者有沒有預防措施，是不是之前就有抗病毒治療。普克魯胺的資料沒有詳細統計，那就說不清患者恢複的原因。因為誰都可能起效，普克魯胺的作用沒法評價。”
除此之外，普克魯胺的臨床患者量，也很難撐起目前新冠藥物III期臨床的規模。作為對比，輝瑞的Paxlovid在II/III期臨床中，第一組患者774例，第二組1219例。默沙東Molnupiravir的入組患者數也達到了762例。如果想給出更有說服力的資料，開拓藥業需要上千名患者，733例患者的說服力，似乎仍有不足。
盡管普克魯胺的臨床結果值得商榷，但是開拓藥業已經做好了擴産的準備。公司相關人士表示，普克魯胺目前可以達到100萬人份/月産能，年底達到5000萬人份/年産能。開拓藥業首席執行官童友之也在采訪中指出，普克魯胺小分子合成更容易放量，易于控制成本。
至于價格和市場問題，普克魯胺由于适應症尚未獲批，還沒有出現準确定價。但童友之表示，開拓藥業正積極推進向中國、美國等地的藥物監督機構申請緊急用藥許可（EUA）。複星藥業也在去年7月簽訂合作協定，将在印度和28個非洲國家開展商業化。
03
國産新冠藥的最終疑問：我是誰？
開拓藥業的暴漲，也讓人們重新把注意力集中到了“新冠特效藥”上。
截至目前，大陸已經有17款小分子新冠藥物開展臨床研究，其中君實生物，真實生物和開拓藥業均已進入三期臨床階段。
國内企業中，君實生物的政策是“緊跟國外巨頭，将瑞德西韋口服化”。
VV116是上藥所沈敬山團隊根據瑞德西韋進行改造的産物。瑞德西韋源自吉利德，核心分子是肝靶向，代謝過程複雜，有效成分在人體内“坐完飛機坐火車”，甚至還會“強行減速”。是以瑞德西韋盡管有抗病毒活性，但是藥效有限。
是以VV116将有效成分進行改造,通過口服将“坐車”的過程“一步到位”，也讓血漿中的有效成分濃度更高，抗病毒效果更好。君實3月份的公告顯示，VV116的3項I期臨床研究中，口服吸收迅速，可在空腹或普通飲食條件下口服用藥。
在确認“可口服，安全性高”之後，君實也已啟動了VV116在中重度新冠肺炎患者中的國際多中心、随機、雙盲、對照III期臨床研究，并已完成首例患者入組及給藥。VV116也在烏茲别克斯坦獲得準許用于中重度COVID-19患者的治療。除此之外，君實生物還在根據3CL蛋白酶開發VV993，這一思路也在緊追輝瑞的特效藥方案。長期來看，君實新冠藥研發的目标依舊是“彎道超車”。
與君實生物相比，真實生物的阿茲夫定更傳統，從源頭控制病毒複制。
該藥物由鄭州大學團隊研發，是國際上首個雙靶點抗HIV-1藥物。在新冠治療上，它可以從源頭抑制病毒複制，并且在細胞和動物層面都具有藥物活性。目前該藥已經在中國、巴西及俄羅斯分别開展三期試驗。真實生物專家電話會議顯示，該藥将在4月10日前後揭盲。
阿茲夫定的成本更好估算：該藥一周一療程，用量35毫克。以原料藥成本估算，價格約為50元上下。結合外部生産運輸成本，該藥價格可能控制在300元以下，價格遠低于Paxlovid的2300元。真實生物未來也在考慮主動加入集采體系。
與國外巨頭相比，這三款藥物在三期臨床流程上并沒有問題。但是國産藥物整體卻比國外藥物慢上半年，原因是他們錯過了藥物試驗的視窗期，導緻臨床研發如誇父逐日，總是達不到标準。
國外新冠藥物的研發，一開始就确定了明确的目标：減輕症狀。如果把新冠比作火災，新冠藥物就是滅火器，迅速使用，控制火情。需要滅火器的場合，火災風險高，消防隊無法快速到位。輝瑞和默沙東開展臨床實驗的美國，剛好符合這個要求。
輝瑞和默沙東都是在2021年7月開展的臨床三期，當時美國兩針疫苗接種率剛過30%。如果将新冠特效藥的作用定義為“減輕症狀”，可以更好地開展試驗并得出結果。按照“降低死亡率”“減少住院時間”進行評估，也可以得出明确的結論。隻要新冠藥物能夠避免患者病情從“失火”變成“火災”，就達到了目标。
（輝瑞和默沙東藥物實驗的快速推進，也與拜登政府的政策相比對）
同樣都是“着火”，中國在新冠疫情上重視預防，集中力量的處理模式更依賴體系，而不是個人：打好疫苗相當于消防噴淋頭，自發控制火情；集中防疫，劃分片區則像是“挖好防火溝，組織隊伍撲滅山火。以團隊為代表的處理模式，就導緻新冠藥物很難成為中國疫情的“滅火器”。
根據2022年2月CDE釋出的《新冠藥物的臨床指導原則》，大陸新冠特效藥的評價名額依舊是“住院或死亡患者比例”“恢複時間”等名額。但是由于嚴格的防疫措施，目前新冠住院患者，可能無法滿足幾百或者上千的患者規模。以奧密克戎“爆發快，确診多”的情況來看，醫療人員的大量精力依舊在前期篩查，導緻新冠藥物很難按照臨床指導得出結果。
這就好比滅火器上市，需要進行滅火測試。但是滅火器研發人員卻發現，能滅的火都是火苗。但是撲滅火苗又無法達到要求的測試标準，導緻滅火器遲遲無法完成審批。
某種程度上，這意味着新冠藥物的重新定位。它最開始的位置，是位于“預防－臨床－重症”之間的“臨床”階段。但是随着新冠病毒的變異進化，留給“臨床”的空間似乎越來越小，“預防”階段也出現了疫苗。那麼新冠藥物需要重新确定一套評價标準，進而完成後續的獲批和推廣。在新冠疫情這場“火災”中，特效藥可能是防火服，消防栓，甚至是消防斧，但是目前而言，肯定不是“滅火器”。
對于林倩來說，這樣的劇情十分熟悉：
“跟兩年前的新冠疫苗賽道一樣，熱鬧的時候不重要，過了風頭才能分高低。”