12月1日是第三十四個“世界艾滋病日”，在與艾滋病毒抗争的40年裡，随着研究的不斷深入和醫學的不斷進步，人類在抗擊艾滋病方面取得了一定成效，卻也面臨着巨大的挑戰。
高效抗逆轉錄病毒藥物讓艾滋病從一種緻死性疾病轉變為一種可以治療但尚難以治愈的慢性疾病；可在艾滋病毒感染細胞之前進行阻斷的廣譜中和抗體已開始進行臨床治療的試驗探索；但艾滋病疫苗的研究卻紛紛“難産”，勞而無功。
用長效制劑抑制艾滋病是趨勢
“艾滋病病毒（HIV）通過特異性感染人體的CD4+T淋巴細胞，進而摧毀機體的免疫功能，并催生多種并發症，例如各種細菌、真菌或病毒感染以及血液系統惡性良性腫瘤等。”南京醫科大學免疫學系教授、博士生導師湯華民告訴記者，近年來，随着高效抗逆轉錄病毒藥物的應用，艾滋病已從一種緻死性疾病轉變為一種可以治療但尚難以治愈的慢性疾病。
“目前高效抗逆轉錄病毒藥物可分為7類，包括核苷類反轉錄酶抑制劑、非核苷類反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑、CCR5抑制劑和新型作用機制藥物。”江蘇省人民醫院（南京醫科大學第一附屬醫院）感染病科主任醫師董莉告訴記者，由于艾滋病患者需要一生服藥，往往也伴随着病毒易産生耐藥性、患者依從性極差等問題。
“使用長效制劑抑制艾滋病是未來的發展趨勢。”江蘇省疾控中心性病與艾滋病防治所所長傅更鋒解釋，艾滋病患者如果不按時、按要求吃藥，體内的血藥濃度不夠，就會導緻病毒抑制率降低。病毒一旦累積、突變，數量增多，就會産生耐藥性。而長效制劑可降低給藥頻率，讓藥物在人體内長期發揮藥效，也有利于提高患者依從性。
目前，世界上已有多款治療艾滋病的長效制劑上市，例如卡博特韋和利匹韋林。前者是一種HIV整合酶抑制藥，後者是一種非核苷類逆轉錄酶抑制藥，二者可以制成長效可注射納米混懸劑。2020年3月，長效針劑卡博特韋和利匹韋林在加拿大獲批上市，是全球首個上市的艾滋病長效注射方案。
艾可甯是以HIV膜蛋白gp41為靶點設計的合成多肽藥物，是全球首例獲批的長效HIV融合抑制藥，可每周靜脈給藥1次，于2018年8月在大陸獲批上市，适用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用。
“但這些長效制劑還隻是作為治療藥物使用，目前還沒有用于艾滋病高危人群的暴露前預防的長效藥。”傅更鋒說。
但不久前，葛蘭素史克旗下的ViiV Healthcare公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予其研發的卡博特韋新藥申請（NDA）優先審評資格。該公司透露，如果獲批，卡博特韋将成為首個人免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒（HIV）高危人群暴露前預防的長效藥物。
艾滋病疫苗研發面臨多重挑戰
“自1981年首次發現艾滋病病例以來，人類就意識到，艾滋病疫苗是終結艾滋病流行的最有效手段之一。但遺憾的是，目前尚無有效的艾滋病疫苗投入臨床應用。”湯華民說。
1981年，人類首次發現并報道了艾滋病，并于兩年之後分離出艾滋病病毒，但此後的疫苗研發始終止步不前。1998年，美國一家公司發起第一次大規模的艾滋病疫苗試驗，但在2003年宣布疫苗無效；2007年的“STEP”項目發現，艾滋病疫苗HVTN502促進免疫細胞攻擊HIV後，反而可能增加免疫細胞被HIV感染的風險；2009年，艾滋病疫苗Ⅲ期臨床試驗結果顯示，該疫苗保護效率達到31%，這是科學家第一次在臨床試驗中發現可檢測到的保護效果；2016年，HVTN702艾滋病疫苗有效性臨床試驗在南非展開，但2020年初，試驗以失敗告終。
“艾滋病疫苗種類繁多，包括滅活疫苗、減毒活疫苗、蛋白亞機關疫苗、合成肽疫苗、DNA疫苗、載體疫苗等。”董莉介紹，滅活疫苗由于HIV的特殊性，目前尚有大量安全性問題沒有解決。例如，未完全滅活的HIV可能導緻潛伏性感染、滅活後尚未破壞的病毒核酸整合到人體細胞染色體的可能性也無法排除等，是以目前尚未有滅活艾滋病疫苗進入臨床試驗階段。
“由于HIV存在極高的變異性，減毒活疫苗中的減毒病毒在機體内變異方向無法預測，存在反轉錄病毒整合至宿主DNA上并逆轉為野生型的風險。目前來看，HIV傳統減毒活疫苗研發成功的可能性較低。”董莉說。
艾滋病疫苗為何如此“難産”？“這是因為HIV變異太快了。”傅更鋒解釋，HIV在人體每複制一代都會出現随機變異。疫苗或者藥物發生作用，需要針對相應的位點，而病毒不斷變異，就會産生耐藥性、讓疫苗或藥物失靈。
缺乏理想的動物模型是阻礙疫苗研發的另一個重要原因。傅更鋒說，臨床前動物模型評價是疫苗研究的重要環節之一。“HIV隻感染人，不感染動物，無法在動物體内複制，就無法進行艾滋病疫苗的臨床前體外試驗，難以驗證疫苗的安全性和有效性。”
傅更鋒介紹，猴免疫缺陷病毒（SIV）在感染、傳播和潛伏期方面與HIV非常相似，研究人員成功建立了嵌合病毒（SHIV）感染非人靈長類動物模型。然而，SHIV感染方式、劑量以及時間參數都可顯著影響疫苗評價結果。
“此外，HIV是如何逃過人體免疫系統監視的，目前尚不清楚，這也給疫苗研發帶來了挑戰。”傅更鋒說。
抗體治療已被用于臨床治療試驗
在和艾滋病“鬥智鬥勇”的過程中，人類發現了一種特效抗擊HIV的“衛士”——廣譜中和抗體。它可以識别HIV毒株表面不容易發生變化的區域，進而具備捕獲多種毒株，抑制患者體内病毒複制，有效降低人體内HIV水準的能力。
“廣譜中和抗體主要是從感染者血液中分離純化得到的，它可以直接中和HIV毒株，阻止病毒侵入免疫細胞，也可以在中和病毒後激發機體其他免疫細胞，共同消滅病毒或者被病毒感染的細胞。”中國藥科大學生命科學與技術學院教授吳潔告訴記者，抗逆轉錄病毒藥物是對HIV進入人體感染細胞後進行抑制和幹擾，而廣譜中和抗體是在病毒感染細胞之前進行阻斷。
但這類殺傷HIV的利器在艾滋病感染者體内産生非常困難，傅更鋒介紹，“隻有10%~15%的人感染HIV後可以産生中和抗體，其中僅2%~5%的患者有廣譜中和抗體。這些廣譜中和抗體一般在患者感染病毒後2至3年出現，能以極低濃度中和大部分艾滋病毒株，這些人體内的病毒載量很低，而且不發病，被稱為‘精英’控制者。”傅更鋒說。
有研究表明，廣譜中和抗體的産生可能與病毒載量、病毒的多樣性、感染時間和宿主的免疫狀态等因素相關。
“目前，人類對廣譜中和抗體的研究尚需時日，例如對它産生的機制還并不完全清楚，有一些臨床試驗正嘗試在人體内誘導廣譜中和抗體來制作疫苗，但現在還沒成功。”湯華民說。
令人欣喜的是，近年來，随着高通量中和抗體篩選和單克隆抗體分離技術的進步和廣泛應用，研究人員已經從感染者體内成功分離出上百個廣譜中和抗體。
2018年3月7日，FDA正式準許了第一個臨床應用的單克隆抗體，它能夠結合T細胞表面的HIV主要受體CD4，以阻止這些細胞遭到病毒的入侵。
中國疾控中心性病艾滋病預防控制中心相關專家表示，目前越來越多的抗體已被用于臨床治療的試驗探索。
“此外，科學家們還利用反向疫苗學技術，積極尋找能夠激起機體産生保護性HIV特異抗體的免疫原，并嘗試用病毒載體疫苗，攜帶表達抗體的基因，來誘導人體産生抗體，這些都為艾滋病疫苗研發提供了新思路和新技術。”吳潔說。
來源/學習強國
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