——前言——
2021年2月2日寫過一篇文章不講武德|K藥聯用Y藥，一線治療NSCLC III期失敗，利好雙抗？。彼時，震撼于O藥和K藥全球競争的白熱化，K藥不僅自身研究布局全面，還聯用了Y藥，且結果是陰性，可謂是一劍封喉。
之是以重新再回顧這項研究，是因為覺得細節問題還值得仔細探讨。不能因為K+Y 的方案，就否定Y藥甚至否定CTLA-4靶點。
當時，對于CTLA-4靶點的機制探，我也沒達到自己目前掌握的狀态，雖然不一定對。且當時隻有Y藥一款抗CTLA-4單抗（IgG1亞型），現在已經有阿斯利康的與Y藥物同期上臨床的tremelimumab（抗CTLA-4單抗，IgG2亞型），聯合度伐利尤單抗在晚期HCC一線有了突破。在膽管癌領域，也在嘗試。且默沙東也從康方生物引進了一款CTLA-4 單抗（IgG1亞型），也稱 Quavonlimab（Q 藥）。K+Q的聯合方案也在多個癌種上進行探索。那我們真有必要回顧下這個曾經殺人誅心的Keynote-598研究。
——KEYNOTE-598研究的一劍封喉——
2021年1月29日，在第21屆世界肺癌大會（WCLC）上， 默沙東首次公布了III期研究KEYNOTE-598的結果。
KEYNOTE-598 (NCT03302234)研究是一項随機、雙盲、III期臨床研究，旨在評估K藥聯合Y藥vs. K藥單藥一線治療轉移性非小細胞肺癌(EGFR或ALK陰性，且TPS≥50%）患者的療效。共同主要終點為OS和PFS。次要終點包括客觀緩解率(ORR)、緩解持續時間(DOR)和安全性。
與單藥治療相比，聯合用藥組未能OS或PFS，但毒性卻在增加。具體資料如下。
聯合治療組vs.單藥治療組
- mOS分别為21.4個月和21.9個月(HR=1.08，p=0.74)；
- mPFS分别為8.2個月和8.4個月(HR=1.06，p= 0.72)；
- 中位DOR分别為16.1個月和17.3個月；
- 兩組的ORR 均為45.4%。
- TRAEs發生率為76.2% ，單藥治療組這一比例為68.3%。
- 3~5級TRAEs發生率分别為35.1% 和19.6% 。
OS資料
不良反應
初看起立，确實對比非常明顯，K藥聯用Y藥是不合适的，都比不過K藥單藥。但戲劇化的是，Checkmate-227的成功，“O＋Y”獲得FDA準許一線用于PD-L1 TPS≥1%晚期非小細胞肺癌人群的适應症，這時就引起我們的疑惑了？究竟聯用Y藥行不行，或者是否隻能是O+Y組合才行？或者K+Y是否還有深藏的原因未被挖掘？接下來，我們先看下Checkmate-227研究具體結果。
——Checkmate-227的反手一擊——
設計方案：
未經治療的IV期或II期成人複發性NSCLC随機（1:1:1）接受O+Y、O藥或化療（PD-L1≥1%); 或O+Y，O+化療或化療（PD-L1<1%），設計的還是非常複雜的，不過上千例的大型III期研究的資料，還是值得采信的。
最終四年随訪結果公布如下：
- 相比标準化療，O＋Y可以顯著改善PD-L1 TPS≥1%晚期NSCLC中位OS，二者分别為17.1個月（vs 14.9個月 HR=0.76）；
- 在PD-L1 TPS≥50%人群中，O＋Y療效繼續勝于化療（mOS：21.2個月 vs 14.0個月，HR=0.66）,O單藥中位OS為18.1個月。
- 因為沒有預設統計學比較O＋Y和 O，是以沒辦法下确證性結論，但是我們能看到，相比O單藥，O＋Y具有生存獲益趨勢。
無論是怎樣的PD-L1表達 cut-off值，O+Y組的獲益都是明顯的。
——KEYNOTE-598研究再回顧——
泾渭分明的比較，由于CTLA-4靶點常說的效果有緻敏性和長效性，O+Y在很多癌種的效果是驗證了緻敏性，黑色素瘤等癌種也驗證了長效性。那Keynote-598研究，由于獨立評審委員會出于對患者保護，建議默沙東進行無效性分析，最終分析無效導緻試驗被提前終止。導緻長尾效應是否會出現，後期生存曲線是否會分開，沒辦法驗證。
另外，PD-L1表達 cut-off值50%以上的Keynote-598研究，本身也是K藥的強獲益人群。那1%的cut-off值進行對比，K+Y能否起到超越K藥的效果也不可知。
醫學設計就是有突破有遺憾，但背後也有商業推動的力量。今日思考到此。
參考文獻
[1] J Clin Oncol. 2021 Jul 20;39(21):2327-2338.Pembrolizumab Plus Ipilimumab or Placebo for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50%: Randomized, Double-Blind Phase III KEYNOTE-598 Study.doi: 10.1200/JCO.20.03579. Epub 2021 Jan 29.
[2] First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab inAdvanced NSCLC: 4-Year Outcomes From the Randomized, Open-Label, Phase 3CheckMate 227 Part 1 Trial. VOLUME 17, ISSUE 2, P289-308, FEBRUARY 01, 2022.