p53是人類惡性良性腫瘤中突變最多的基因，其惡性良性腫瘤抑制機制尚不清楚。經過多年的研究，已經發現p53的缺失會導緻不同代謝途徑的變化。然而，對p53代謝及其惡性良性腫瘤抑制機制的認識仍然非常有限，需要進一步研究。
随着p53在代謝調節中的重要作用逐漸顯現，可以假設通過影響不同的代謝模式，p53的缺失和突變可以使惡性良性腫瘤細胞應對各種基因突變和代謝壓力，提高惡性良性腫瘤細胞的生存和繁殖能力。
2020年4月9日，清華大學生命科學學院的蔣鵬在《自然通訊》雜志上發表了題為《p53介導的天冬氨酸-天冬酰胺穩态控制決定LKB1活性并調節細胞存活率（p53通過調節阿斯巴甜-阿斯巴甜的穩定狀态影響LCB1活性和惡性良性腫瘤細胞存活）的研究論文。
研究發現，p53的缺失提高了小鼠血清中的冬酰胺水準，後者具有促進淋巴瘤細胞增殖和存活的功能;
惡性良性腫瘤細胞經常改變某些代謝途徑的活性或代謝物的水準，以響應不同的應激刺激和對快速增殖的需要，而這些代謝的異常變化往往與遺傳背景的變化密切相關。Jiang Peng團隊最近的一項研究發現，p53的缺失可導緻惡性良性腫瘤細胞中氨代謝的重組，進而加速多胺的合成并促進惡性良性腫瘤細胞的增殖（Li等人，Nature，2019）。
在這項研究中，研究人員發現，p53的缺失增加了阿斯頓合酶（ASNS）的表達，這影響了小鼠血清中溫特酰胺的水準，以及冬酰胺和阿斯巴甜在惡性良性腫瘤細胞内外環境中的平衡。維持阿斯巴甜和阿斯巴甜的穩定狀态對于惡性良性腫瘤細胞的命運決定過程至關重要。高水準的冬酰胺維持惡性良性腫瘤細胞的存活和增殖，而去除冬酰胺強烈抑制惡性良性腫瘤細胞的增殖并導緻細胞凋亡。
為了了解阿斯托胺和阿斯巴甜穩定狀态的變化如何影響惡性良性腫瘤細胞的命運，研究人員進行了體内和體外分子機制研究。
研究發現，阿斯巴甜和阿斯巴甜的水準被激酶LKB1感覺。LKB1的激酶活性和下遊AMPK信号通路的信号傳導受阿斯巴甜和阿斯巴甜與LKB1直接結合的影響。有趣的是，冬季酰胺和LKB1的組合抑制了LKB1的活性，而天冬氨酸在一定程度上增強了LKB1的激酶活性。
是以，惡性良性腫瘤細胞通過調節冬酰胺的代謝來控制LKB1-AMPK信号通路的活性，實作對惡性良性腫瘤細胞存活和增殖的影響。
值得注意的是，這項研究表明，臨床一線藥物如抑制冬酰胺的ASNase可用于治療p53缺陷或突變惡性良性腫瘤。此外，在小鼠模型中，人們早就注意到，盡管p53缺陷小鼠中發生各種惡性良性腫瘤病變，但近70%的p53缺陷小鼠死于淋巴瘤，其原因仍未得到解答。
研究發現，這些發現部分解釋了為什麼大多數p53缺陷小鼠易患淋巴瘤，淋巴瘤會提高血清中仲冬酰胺的水準，并具有促進淋巴瘤細胞增殖和存活的能力。
鄧龍飛，清華大學生活學院2014年博士生，第一作者。清華大學生命學院研究員蔣鵬是該論文的作者，清華大學醫學院蘭勳教授的研究小組對這項研究非常有幫助。該研究由中國國家自然科學基金和CLS資助。
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https://www.nature.com/articles/s41467-020-15573-6