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本周，頂尖學術期刊《自然》線上發表了一篇重量級研究。在華盛頓大學（University of Washington）蛋白設計研究所David Baker教授的主導下，曹龍興博士與同僚們展示了一種極具創新的蛋白設計政策：可以針對幾乎任何感興趣的靶點蛋白，利用計算機軟體設計出與之緊密結合的蛋白分子作為候選藥物，其應用可廣泛覆寫從癌症到新冠感染的諸多疾病。
David Baker教授是人工設計蛋白領域的領軍人物，其團隊開發的一款名為Rosetta的程式，能根據蛋白質的氨基酸序列有效預測蛋白質的結構，在此基礎上可以從頭設計各種類型的全新蛋白質。
但有一類蛋白的建構一直是巨大的挑戰，那就是在癌症等重大疾病的治療方法中常用到的“結合蛋白”：它們與疾病相關的靶點蛋白互相作用，改變靶點蛋白的功能。人們熟悉的抗體藥物就屬于這類蛋白，與癌細胞特有的表面蛋白結合，或是與入侵微生物結合，進而發揮抗癌或抗感染的作用。
▲研究論文的通訊作者David Baker教授和共同第一作者曹龍興博士和Brian Coventry博士（圖檔來源：參考資料[2]）
不過，抗體作為大分子蛋白質，制造難度和穩定性都給應用帶來一定局限。為了解決這個問題，一種思路是制造小分子的結合蛋白，這些“迷你版抗體”同樣可以結合在靶标蛋白的特定位置，但由于尺寸更小，通常更穩定、更便于生産，隻是設計的難度非常高。
研究人員打了一個比方：假如把靶标蛋白質想象成一面攀岩牆，那麼其氨基酸序列經過折疊形成的褶皺和凸起相當于攀岩支點，為攀爬提供雙手的握點和腳的登點。大分子的抗體可以同時抓住好多支點，穩穩爬到頂點。而小分子的“攀岩者”可選擇的支點就少多了，必須找到最佳的握點和登點，規劃出登頂路線。
曹龍興博士與同僚們借助Rosetta設計的新方法則是這樣的：找出攀岩牆上大大小小每一個握點和登點，讓成千上萬的攀岩者嘗試各種可能的路線，然後新的攀岩者在最有希望的路線上得出最佳路徑。“隻需要幾個小時的計算就可以嘗試各種可能的路線。”曹博士說。
2020年爆發新冠疫情後，在Baker教授的主導下，曹龍興博士與同僚們利用這種政策設計了可以結合新冠病毒刺突蛋白的小型蛋白。他們在計算機上設計了超過200萬個候選的結合蛋白，最終找到抗病毒活性最強的一種結合蛋白，可以像單克隆抗體一樣阻止新冠病毒感染。
