2022年，是全球首位被CAR-T細胞免疫療法治愈的白血病兒童——Emily Whitehead，實作無癌生存的第10年。
2012年，患上急性淋巴細胞白血病（B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia）的Emily ，在病情二次複發且無藥可以治療的情況下，參與了費城醫院啟動的一項針對兒童B細胞急性淋巴細胞白血病的CAR-T臨床試驗。通過靶向CD19的CAR-T治療，三周後，Emily的癌細胞完全消失。10年過去，依然沒有複發。
Emily照片
（圖源：公開資訊，侵删）
出現在Emily身上的惡性良性腫瘤治愈“奇迹”，激勵了無數科研、産業界的精英人士對CAR-T細胞免疫療法的深入探索，且在近幾年陸續有相關産品獲批——美國FDA已準許的CAR-T産品有6款，歐盟準許的CAR-T産品有3款，國内目前也有2款CAR-T産品獲批。
全球CAR-T産品目前獲批情況
（經公開資訊整理，動脈網制圖）
Emily的“奇迹”是細胞治療産品中一個非常典型的案例，但其實，還有包括DC産品在内的其他免疫細胞治療産品以及包括造血幹細胞（HSC)、間充質幹細胞（MSC)等在内的幹細胞産品，在不同患者身上上演着類似Emily的“奇迹”。
近日，頂尖學術期刊《Nature》發表了一項關于CAR-T細胞治療白血病的長期潛力和穩定性的研究報告。由全球知名CAR-T 之父Carl June教授領銜的團隊通過長期研究發現，在兩位慢性淋巴細胞白血病患者的身上，經過十年，仍然可以檢測到活躍的CAR-T細胞，雖然數量低，但可測量，并且保留了殺傷力，使得患者的病情得到了持續的緩解。
圖源：Melenhorst, J.J., Chen, G.M., Wang, M. et al. Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells. Nature 602, 503–509 (2022).
這些奇迹背後交織的希望與感動，促成了全球細胞治療賽道火熱發展的大勢——歐美目前共計已經準許數十款細胞治療相關産品。再看國内，随着去年2款細胞治療産品——複星凱特的奕凱達（阿基侖賽注射液）與藥明巨諾的倍諾達（瑞基奧侖賽注射液）相繼獲批，今年傳奇生物/強生的BCMA CAR-T療法産品西達基奧侖賽（cilta-cel，商品名為Carvykti）的成功“出海”，大為提振了國内産業界和市場對于細胞治療行業發展的信心，也使得他們對于細胞治療賽道的熱情再上一層。
無數的企業鉚足勁頭，積極推進自身細胞産品的研發；無數的資本紛紛散金，押注在自家看好的細胞治療初創企業身上。
形成的局面是，目前中國細胞治療臨床試驗數量處于全球領先地位，僅次于美國；僅2020年，國内細胞療法領域融資總金額達到126億人民币，2016-2020年細胞療法領域的融資金額複合增長率達到118.8%。
2016-2021年國内細胞治療行業投融資情況
（圖源：Frost & Sullivan報告）
整個細胞基因治療行業開始大規模進入産業化階段。而産品開發的成功率和速度，則成為企業制勝的關鍵。
細胞藥的産業化驗證和藥學工藝開發是困擾目前創新藥公司推進細胞藥産業化的“限速步驟”。是以，關于CDMO如何助力細胞治療産業化程序，成為業界關注的焦點——細胞治療賽道的火熱發展，直接催生了細胞治療CDMO行業“春天”的到來。
細胞治療行業對于
CDMO需求更加強烈
細胞治療CDMO的職能，主要是為細胞治療企業提供臨床新藥的工藝開發和制備，以及已上市藥物工藝優化和規模化生産服務，包括臨床前和臨床試驗研究用藥的生産以及商業化藥品生産。
CDMO服務内容概覽
其在行業中起到的作用，包括降低企業早期研發細胞治療藥物的生産風險以及成本、縮短企業研發周期、滿足監管機構對于企業在産品品質、安全上的合規要求等，與傳統藥物領域在CDMO方面的應用需求場景類似。
但不同的是，細胞治療行業對于CDMO的需求和意願更加強烈。
背後的原因主要展現在三方面：
1、作為一個新興賽道，相關企業以初創公司為主，很多公司傾向于将資金用在管線開發、團隊建設等方面；
2、相比傳統藥物研發，細胞治療藥物需要的研發投入更高；
3、細胞治療藥物的生産工藝複雜、門檻更高。
作為一個新興賽道，細胞治療行業的相關企業以生物技術初創公司為主，體量較大的傳統藥企屬于少數。而初創企業往往在資金、人才以及其他資源方面實力不夠雄厚，卻面臨自有産能建設資金成本高、建設速度慢、驗證時間長、需要大量生産、QC等人員等方面難題。是以，與其他傳統藥物領域在CDMO方面的需求相比，細胞治療賽道對于CDMO的需求更加旺盛和迫切。
根據Frost & Sullivan的報告，細胞/基因療法在發現和臨床前階段的研發費用在9億美元至11億美元，臨床階段的費用在8億美元至12億美元；細胞治療藥物開發的高投入，使得細胞治療企業對于利用專業的外包研發生産團隊來降低藥物開發成本的需求很高。
關于細胞治療藥物的成本問題，星奕昂生物創始人、前複星凱特CEO王立群曾公開表示，由于細胞治療藥物的CMC一旦改動，就是“完全不同的産品”，而産品一旦完成申報就沒有太多降低成本的空間。是以，細胞藥物産品的成本降低應該從開始立項的時候考慮。“可以把第一個産品的經驗，通過創新用到第二、第三個産品開發。”王立群說道。
然而，由于多數企業在細胞藥物的開發上缺乏經驗，而首款産品的成功與否又極為關鍵，這時，具備成熟細胞治療基礎研究能力與開發改造經驗的專業細胞治療CDMO，為藥企提供了另一個更加穩妥的選擇。通過提供全方位的解決方案，CDMO能夠幫助企業提高研發效率并控制風險，最終實作細胞産品的商業化。
另外，由于細胞治療藥物面臨規模化生産難度大、工藝優化技術壁壘高等研發挑戰，導緻該領域企業對于CDMO服務需求更加強烈。相比傳統大分子、小分子藥物，細胞藥物有更高的研發生産要求：不僅需要建構細胞庫、病毒載體選擇及優化，細胞規模化放大培養，對品質檢測、批間穩定性、制劑及運輸、用藥也都有更加嚴格的要求。
細胞治療CDMO公司通常擁有大型細胞或載體庫，可以幫助藥企選擇适合的細胞或載體，并進行工藝優化，進而減少試錯成本，提高研發效率和成功率；其豐富的生産平台和嚴格的質檢措施可以幫助藥企削減商業化生産成本和時間——專業的QA/QC人員和全過程的嚴格監管，會確定細胞治療産品的生産符合國家GMP品質标準。此外，一些細胞治療CDMO公司能夠提供一站式新藥臨床試驗申請（IND）和新藥上市申請（NDA）等法規相關服務，進一步幫助藥企加快研發進度。
總的來說，細胞治療CDMO可以“多、快、好、省”地完成目标産物的标準化生産，同時滿足藥企客戶的定制化需求，幫助藥企完成細胞藥物的申報并實作穩定供應。
不過，以上我們所提到的細胞治療CDMO的諸多優點，俱是在細胞治療CDMO非常成熟專業這個前提下才能成立。如果一家細胞治療CDMO不夠成熟專業，那麼藥企在将自家的細胞藥物交托到CDMO手中必定會存在諸多擔心和疑慮。那麼，國内細胞治療CDMO賽道發展究竟如何？在遍布“掘金”隊伍的細胞治療産業，會率先沖出“賣水”隊伍的哪匹黑馬？
國内細胞治療CDMO産業尚處于發展早期，極少數企業能提供成熟服務
動脈網此前做過關于基因細胞治療CDMO領域的相關盤點，發現國内專門開展細胞治療CDMO服務的企業很少，大部分CDMO企業會同時開展基因與細胞治療CDMO服務。譜新生物可能是國内唯一一家專注于開展細胞治療CDMO整體解決方案的提供商，該公司于近期剛剛完成近億元的Pre-A輪融資，由普華資本領投。
細胞治療作為醫療領域的新興發展賽道，初創企業選擇押寶在這樣一個細分領域無疑需要一定的實力和勇氣，因為風險實在是不小。為更深入了解這樣一家選擇走“少數企業才走的路”——專注在細胞治療CDMO細分賽道的企業，我們與譜新生物首席執行官朱逸博士進行了對話。
為什麼會選擇專注開展細胞治療CDMO服務？朱逸博士表示，做出這樣的選擇完全是基于公司團隊自身的實力和優勢——譜新生物團隊早期研發過相關細胞治療産品，積累了細胞藥物研發生産方面的諸多經驗。基于自身對細胞藥的了解和開發能力，譜新生物能夠幫助客戶避開細胞藥物研發生産中可能遇到的“坑”并順利解決過程中可能遇到的很多難題，進而幫助客戶“少走彎路”。
“與抗體和小分子領域的CDMO服務相比，細胞藥CDMO服務有其獨特性，工藝與生産标準差異巨大。是以對細胞藥CDMO公司除了正常的cGMP、産能、品質等要求之外，還提出了更高、更新、更重要的要求——對于細胞藥的深刻了解和産業端轉化能力。”朱逸博士表示，從做藥的角度來審視CDMO服務是一個很有挑戰性的問題，尤其對于細胞藥物來說，它的研發和生産是緊密聯系的。
細胞治療領域領頭羊諾華在細胞藥物的生産上多次選擇與Oxford Biomedica (OXB) 進行合作，就是一個很好的明證。Oxford Biomedica成立于1995年，于2001年上市，被稱為慢病毒載體基因治療領域的先驅，擁有專利技術LentiVector基因遞送平台，并基于此開發了多款基因療法産品，同時對外提供基因與細胞治療CDMO服務。由于看中Oxford在研發生産基因療法産品方面的獨特經驗，自2013年至今，諾華一直與Oxford進行密切合作，屢次選擇Oxford為公司的CAR-T候選産品提供慢病毒載體臨床供應服務。
諾華與Oxford Biomedica進行了多次戰略合作
（經公開資料整理，動脈網制圖）
同樣，以藥物開發标準進行訂單傳遞的譜新生物，會在及時發現問題的基礎上，為客戶提供确實可行的整改方案，甚至是在産品設計層面上的。“這對我們團隊提出了很高的要求，但卻大大減少了産品在後續開發過程中的障礙。保證每一階段速度的同時保證産品開發的成功率，是譜新服務能給到客戶的附加值。我們認為，這樣的服務對客戶來講非常有價值。”
譜新生物第一項承接的注冊臨床生産項目是一款Phase I/II CAR-T細胞藥項目。基于此細胞藥早期研發，IND申報，注冊臨床生産等的全流程經驗，譜新生物建立了完善的、立體化的、成熟的全流程服務能力。
國内細胞藥CDMO公司的現狀，是大部分公司仍處于在摸着石頭過河、與客戶共成長的過程中，很少有公司擁有成熟細胞藥項目的傳遞經驗。譜新生物是國内極少數擁有承接該類項目實際經驗及能力的CDMO公司，這是其能夠在衆多龍頭、初創企業布局細胞治療業務的情況下仍然在行業内發展不錯的重要原因。
作為國内最早布局細胞藥物CDMO服務的公司之一，譜新生物的産業端客戶數目已經超過100家。公司于2020年底獨立營運，2021年全年收獲訂單1.2億人民币。2021年8月，譜新生物與普米斯生物技術公司就細胞治療藥物委托開發生産達成全面戰略合作，憑借其工藝開發能力和細胞藥物GMP生産能力，為普米斯的多個新型CAR-T細胞藥提供CDMO服務。
“客戶對譜新的信任，是對我們能力最好的佐證。”朱逸博士高興地說道。
GMP細胞治療産品更嚴新檔案釋出，對以高标準建設廠房的企業是種利好
聚焦于細胞藥物領域，譜新生物搭建了在行業獨樹一幟的創新平台——包括HiLenti慢病毒平台及HiCellx細胞技術平台等，是基于MAH制度下第一個細胞治療藥物生産的CDMO廠商産業化轉化評估與服務平台。譜新生物擁有多個質粒工藝開發及中試生産的經驗，掌握了安全可放大懸浮無血清細胞以及一次性反應器慢病毒生産工藝，已支援多個合作夥伴成功孵化了多款CAR-T、TCR-T、幹細胞等藥物。
譜新生物各技術平台布局
（圖源：Frost & Sullivan）
“譜新生物是國内率先實作無血清懸浮培養工藝的公司，也是目前少數有項目使用懸浮無血清慢病毒工藝并獲得了IND默示許可的CDMO公司。”朱逸博士表示，随着細胞藥行業進入産業化後期，對于病毒載體的産量、品質和穩定性提出了更高的要求。從技術角度來講，病毒貼壁細胞制備的産能對于小規模研究使用已經足夠，但對商業化生産來說，懸浮培養體系可以提供更高的産量與品質。
譜新生物HiCellx細胞技術平台配備了所有國際上衛生監管部門普遍認可的封閉細胞生産裝置，同時具備成熟的封閉細胞生産平台工藝，已支援進行多個項目的細胞生産。“要根本解決生産穩定性的問題，前提是減少人為的幹預，更多采用自動化全封閉式的培養體系進行産品生産，這是細胞治療行業未來的發展趨勢。”朱逸博士說道。
在産能建設方面，譜新生物目前在蘇州總部擁有10000平米GMP廠房，在深圳基地有8000平米GMP廠房在建，已經初步形成全國布局的生産基地網絡。另外，美國北卡基地也正在建設當中，以同步進行公司在全球的産能布局。“譜新生物目前擁有與細胞藥産品上市企業同級别的生産能力和品質體系，一切生産設施、整體建設标準均是為未來細胞與基因治療商業化生産而建立。”
2022年1月6日，國家藥監局綜合司公開征求《藥品生産品質管理規範-細胞治療産品附錄（征求意見稿）》意見，是GMP細胞治療産品附錄的第二版征求意見稿。此次檔案考慮了細胞産品這種特殊的藥品在生産管理過程中存在的實際情況，同時也提出了更高的管理要求，對涉及各方面安全性的内容要求更加嚴格。
“檔案提升了行業的準入門檻，對生産管理提出了更高的要求。我們譜新生物所有廠房的建設都是按照中國監管機構對于細胞藥物的高監管标準進行，國内标準在有些細節方面甚至超過了美國FDA的監管标準。是以，藥監局這項檔案的落地對公司來講是一種利好，譜新生物始終以做藥的角度考慮來看待發展過程中需要考慮的各類問題。”
“讓細胞藥物譜寫生命新篇章”，是譜新人的願景。基于自身的團隊能力，将專注的優勢發揮到極緻，是他們行事的風格。在細胞治療CDMO這條看似挺小的細分賽道，有着譜新人不小的夢想。