血液作為生命的河流，不斷為身體提供營養和免疫保護。造血幹細胞作為血液的來源，具有自我更新和多向分化的能力，不僅可以維持人體的終生造血，而且是移植和治療惡性血液疾病的重要細胞來源。然而，造血幹細胞的短缺是限制其傳播的瓶頸。如何擴增足夠數量的功能性造血幹細胞一直是基礎科學研究的難點和熱點之一。在脊椎動物的胚胎發育中，胎兒肝髒是造血幹細胞擴增的自然場所。在這裡，造血幹細胞被迅速擴增并保持強幹。對這種擴增的造血器官進行全面、系統和三維分析，将為造血幹細胞的體外擴增提供理論指導。
細胞研究
2021年8月2日，北京大學生命科學學院李成團隊與中國科學院動物研究所劉峰團隊合作，在《細胞研究》雜志上發表了題為"單細胞空間肌組學雜志中HSC/MPP擴增單元的分離"的研究論文。采用單細胞轉錄組和空間轉錄組聯合分析的方法，繪制小鼠胎兒肝髒發育的單細胞時空轉錄組，分析造血幹細胞/祖細胞的轉錄組和功能異質性，鑒定造血幹細胞擴增的功能單元（HSC"口袋狀"單元，HSC PLUS）并揭示其分子機制。
首先，利用單細胞轉錄組測序技術，研究人員繪制了胎兒肝血細胞的轉錄和微環境細胞發育，并分析了造血幹細胞/祖細胞和微環境細胞轉錄組的動态變化。通過生物資訊學分析和移植實驗，研究人員發現CD93不僅是豐富幹燥的造血幹細胞/祖先細胞，也是造血幹/祖先細胞發育的調節因子。然後，研究人員使用cellPhoneDB建構了微酶細胞和造血幹/祖細胞的互操作性調節網絡，鑒定了潛在的造血幹細胞擴增分子，如生長因子MDK和PTN。
為了驗證可互換細胞和成對信号分子之間的空間關系，研究人員繪制了胎兒肝髒的空間轉錄圖。利用以空間坐标為特征的空間轉錄組資料，研究人員将微環境細胞與造血幹細胞/祖細胞之間的空間關系分為三類：斑間（最接近），斑間（密切相關）和其他（關系疏遠）。通過定性和定量分析，研究人員發現巨噬細胞高度集中在造血幹/外細胞周圍，并且具有相鄰關系的巨噬細胞和造血幹/外細胞分别在互相分子對中表達配體和受體。同時，免疫熒光實驗資料表明，巨噬細胞可以形成圍繞造血幹/祖細胞的"口袋狀"結構，功能資料顯示巨噬細胞及其分泌生長因子的擴增。也就是說，擴增的造血幹細胞/祖先細胞位于HSC PLUS中，其中巨噬細胞和生長因子豐富。衆所周知，細胞是人體最小的功能機關，其次是組織/器官，這項研究發現，細胞與組織/器官之間存在着細胞行為的特定功能單元，即造血幹細胞擴增的基本功能單元（HSC PLUS）。
最後，通過将小鼠胎兒肝髒的資料與已發表的人類胎兒肝髒單細胞轉錄組資料進行比較，研究人員發現，人類胎兒肝髒中也存在保守的擴增結構和分子機制。基于上述高通量組織學資料，研究人員建立了一個資料互動網站 http://liulab.ioz.ac.cn/fetal_liver/ 檢索基因的空間和空間表達譜，包括細胞類型和空間位置。
綜上所述，該研究首次繪制了小鼠胎兒肝髒發育的單細胞時空轉錄圖，并鑒定出造血組織功能單元（HSC PLUS），這不僅加深了我們對體内造血幹細胞擴增方法的認識，擴充了我們對組織功能單元的了解，也為造血幹細胞體外擴增提供了更多線索。
胎兒肝髒造血幹細胞擴增功能的功能單元示意圖
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中國科學院動物研究所研究員劉峰和北京大學生命科學學院研究員李成是本文的合著者。中國科學院動物研究所博士生高素偉和北京大學生命科學學院的石強博士是本文的合著者。該研究由國家自然科學基金、國家重點研發計劃資助，并得到北京大學"北極星"高性能計算平台的支援。
引用
1. Laurenti，E.和B.Gottgens，從造血幹細胞到複雜的分化景觀。自然， 2018.553（7689）： p. 418-426.
2. Zhang， Y.， et al.， 造血層次結構 - 更新的路線圖.趨勢細胞生物學， 2018.28（12）： 頁碼 976-986.
3.Ema，H.和H.Nakauchi，小鼠胚胎發育中的肝髒中造血幹細胞的擴增。血，2000年。95（7）： p. 2284-8.
4. Swain， A.， et al.， 胎兒肝髒中哺乳動物造血的内在和外在調節。Histol Histopathol， 2014.29（9）： 頁碼 1077-82.
相關連結：
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00540-7
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