21世紀經濟報道記者 季媛媛 上海報道 随着以PD-1/PD-L1為靶點的免疫檢查點抑制劑臨床應用日趨成熟，惡性良性腫瘤進入免疫治療時代。盡管技術進步推動了癌症慢病化發展，但行業也在不斷尋找新的惡性良性腫瘤免疫治療靶點，以彌補PD-1/PD-L1抗體應答率低的不足。而CD47療法被業内認為是繼PD-1/L1之後，惡性良性腫瘤免疫治療領域的下一個最重要靶點之一，如此也使得這一領域研究競争進入白熱化。
不過，近日美國FDA卻給這個領域潑了一盆冷水。作為布局CD47領域較早的企業，吉利德宣布由于研究人員報告的可疑意外嚴重不良反應(SUSARs)在各研究組間存在明顯的不平衡，美國FDA已對其CD47單抗magrolimab+阿紮胞苷(azacitidine)的聯合研究部分臨床暫停。如此，也使CD47靶點藥物的安全性受到質疑。
那麼，CD47治療領域還有發展前景嗎？其安全性、有效性究竟如何？對此，天境生物總裁及董事朱秀軒博士在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，到底是因為什麼原因導緻吉利德該臨床試驗停止，目前還不得而知，也有賴于多方加強對該事件進一步了解，而此次吉利德事件對整個行業而言也提供了一次了解的機會，我們也希望在臨床試驗暫停的原因能夠進一步明晰化的情況下，更明确得知CD47潛在的臨床風險。
廣受追捧的CD47
CD47是一種廣泛表達于多種癌細胞表面的糖蛋白，通過與惡性良性腫瘤吞噬細胞表面SIRPα連接配接釋放“别吃我”信号，阻止巨噬細胞吞噬作用，這種抑制機制也被高表達CD47的實體及血液惡性惡性良性腫瘤所利用。
CD47的研發也并非一帆風順。早在2017年，Tioma (現更名Arch Oncology) 宣布終止其CD47單抗Ti-061在歐洲的一項實體瘤I/II期臨床試驗。随後，2018年，Celgene的CD47單抗CC-90002在Ⅰ期臨床試驗中折戟。而嚴重的血液不良反應被認為是該藥物進展不順的根本原因。
直到2019年，惡性良性腫瘤免疫療法公司Forty Seven于2019 ASH會議上公布了其CD47單抗magrolimab與azacitidine(阿紮胞苷)聯合治療骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性粒細胞白血病(AML)患者的1b期優異結果，證明了該靶點的成藥性。随後吉利德于2020年3月斥資49億美元收購Forty Seven，将這一靶點藥物的研發熱情推向頂峰。
CD47通路藥物的研發曾一度因為紅細胞和血小闆的安全性問題受阻，但是各企業通過預激給藥，獨特表位抗體篩選或抗體分子設計等不同的政策，使該靶點藥物的安全性問題得到改善，并在臨床上得到驗證。目前，除了吉利德，包括信達生物、天境生物、思路迪醫藥、宜明昂科、康方生物等在内的多家藥企均在布局CD47。
根據中金統計，截至2021年底，全球共有22款靶向CD47通路的候選藥物在NCT注冊平台注冊相關臨床試驗，其中包括9款抗CD47單抗，2款抗SIRPα單抗，7款雙抗及2款SIRPαFc融合蛋白。
但目前在CD47上暫無該靶點藥物上市，備受關注的是信達生物和天境生物。信達生物IBI 188是一種以CD47為靶點的重組全人源IgG4單克隆抗體，可增強巨噬細胞對惡性良性腫瘤細胞的吞噬，并促進T細胞的交叉激活。該産品正處于治療初診中高危骨髓增生異常綜合征的臨床研究中；天境生物來佐利單抗是自主研發的創新CD47單克隆抗體，其獨特的抗原結合表位可阻斷CD47與SIRPα的連接配接，并能夠最大程度地減少與正常紅細胞的結合，進而減少臨床嚴重貧血的發生，且來佐利單抗無需預激給藥。天境生物于2020年9月，将其CD47抗體lemzoparlimab以高達19.4億美元的金額授權給了艾伯維。
華泰證券研究所大健康研究組負責人代雯認為，目前，CD47确實是全球市場上研究的最熱的靶點之一。在研CD47相關産品主要分為CD47單抗和雙抗、SIRPα融合蛋白、SIRPα抗體等。從整個的競争格局上來看，國内企業天境生物、恒瑞醫藥、信達生物等均有布局。總體來看，由于CD47靶點在血液惡性良性腫瘤上的效果更明确一些，而血液惡性良性腫瘤海外市場比國内更廣泛，本土藥企尋求機會積極出海較具意義。
備受質疑的CD47安全性
有研究者認為，憑借相似的廣譜抗惡性良性腫瘤療效，CD47藥物一旦成功獲批上市，其潛在市場規模或将比肩PD-1。但至于未來的方向在何處，是單抗、雙抗亦或是融合蛋白、聯合用藥，仍然存有不确定性。特别是在2022年1月底，吉利德的magrolimab因為在臨床中出現非預期嚴重不良反應而被FDA暫停了部分臨床試驗，使CD47靶點藥物的安全性再度受到質疑。
不過，也有業内人士認為，這一不良反應可能更多還是和magrolimab本身的紅細胞/血小闆毒性相關，并不影響整個CD47靶點的前景，後續安全性更好的産品有望縮小與magrolimab在進度上的差距。吉利德方面也表示，目前尚未發現不良反應的明顯趨勢或新的安全信号。
代雯認為，此次吉利德之是以會暫停臨床試驗主要原因是，在臨床試驗的過程中出現了死亡的事件，且死亡案例不隻一個。
同樣在關注吉利德臨床試驗暫停原因的還有天境生物。據21世紀經濟報道記者獲悉，天境生物來佐利單抗是中國CD47臨床進展最快的産品。作為針對傳統CD47抗體的安全性問題，篩選靶向獨特表位的抗體得到候選分子，來佐利單抗結合位點特殊，由于紅細胞CD47的N50糖基化，導緻來佐利單抗與紅細胞結合更差，但是保留了對惡性良性腫瘤位點的結合能力。來佐利單抗目前入組中外患者近180人，在目前的臨床研究中表現出很好的安全性，TRAEs多為1-2級。安全性是來佐利單抗的差異化優勢。
“CD47臨床試驗中是否會導緻死亡，此次吉利德臨床試驗暫停是貧血造成的，還是通過血小闆降低導緻的，目前也有不同的說法，我們希望盡快得到最後FDA給我們比較正式的答複。 出現吉利德事件以後，我們也認真的要做一些更系統的加強措施，去找尋藥物相關的毒性可能，包括如果出現毒性以後如何更快的解決。”朱秀軒博士表示，在血液惡性良性腫瘤，特别是在髓系惡性良性腫瘤領域，CD47要與阿紮胞苷這類藥物進行合用，需要對安全性更為關注，隻要把這個安全性能把握的更好，在政策上才友善進行下一步布局。
被叫停的CD47還有前景？
Magrolimab的部分臨床暫停使得CD47靶點藥物的安全性再度受到質疑。但業界認為這一不良反應并不影響整個CD47靶點的前景，後續安全性更好的産品有望縮小與magrolimab在進度上的差距。
北京協和醫院血液内科主任醫師李劍教授認為，骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性粒細胞白血病(AML)的PD-1通路效果都非常不好，也是基于此，CD47有着廣闊的市場前景。一方面， MDS和AML臨床需求最為迫切。眼下，骨髓瘤領域和淋巴瘤領域，單抗、CAR-T等創新療法較多，但同時這一領域缺乏廣譜性的領域，這也使得CD47在這一領域有其存在的必然性；另一方面，CD47療效可觀。從目前的療效資料來看，CD47在AML和MDS單藥效果較為突出，有效率達到了40%-50%，如此，CD47通路藥物在AML和MDS中的治療效果前期資料得到初步驗證，但是最終藥物是否驗證成功有待進一步資料的讀出。
“此外，副作用較小。貧血和血小闆減少，對髓系惡性良性腫瘤的患者來說并不是一個特别大的問題，這類患者在治療前就有非常明顯的貧血和血小闆減少的存在，相對于淋巴瘤、實體瘤來說，這些病人本身的造血機能受到影響，是以副作用在這個領域并不是特别關鍵。” 李劍教授認為，結合以上三點，CD47目前在MDS和AML領域是最有前景，也是最值得去突襲的一個領域。CD47未來發展方向也仍然是聯合治療。
多項臨床試驗和真實世界研究表明，單獨阻斷PD-L1不足以應對惡性良性腫瘤微環境的多重免疫逃逸機制，需要聯合其他免疫檢查點拮抗分子以提高患者的獲益。而大多數在研的CD47靶向藥物，無論是改變IgG亞型、改造Fc結構域去除殺傷效果、降低/去除紅細胞結合能力，單藥的療效都還很局限甚至無效。是以，一直以來，業内多位專家指出，與PD-L1抑制劑聯用是很自然的選擇之一。考慮到生産成本、特異性、用藥依從性和未來多藥聯用/序貫使用的可能性，長遠來看直接開發雙特異性抗體不失為一種高效的政策。
對于CD47通路藥物未來市場空間，中金分析認為，AML/MDS是目前CD47靶向藥物相對更确證的适應症，其空間約在157億人民币。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）等其它血液瘤是CD47探索的方向，目前已有初步療效資料，未來聯用治療潛力尚需進一步資料驗證。此外，實體瘤是CD47的終極目标，目前已有多款藥物單藥或聯用政策在實體瘤中展現出療效，CD47+PD-1的聯用也在頭頸鱗癌（HNSCC）等瘤種中展露療效，當CD47靶向藥物在實體瘤中得到概念驗證後，預計CD47有望成為新一代重磅藥物靶點。
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