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據世界衛生組織統計，目前全世界有6000~8000種罕見病，且這一數字仍在以每年250多種的數量增長，影響着全球多達4億患者的生活。
2022年2月28日，是第15個國際罕見病日，今年的主題是“Share Your Colours”，寓意是讓每一個罕見生命都能綻放獨一無二的生命色彩。
不久前，有三位中老年男性先後在浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院腎内科被确診為同一罕見疾病，但他們發病症狀卻大相徑庭。
球蛋白越來越高，其餘正常
是什麼怪病？
因為體檢發現尿蛋白陽性，39歲的何先生（化名）來到了浙大邵逸夫醫院腎内科門診，坐診的熊曉玲副主任醫師翻閱了何先生的檢查單，發現除了“尿蛋白2+”以外，血清球蛋白已高達正常上限的3倍多，這引起了熊醫生的警覺。
球蛋白升高，往往提示體内可能存在肝病、慢性發炎或者自身免疫性疾病。
在臨床上，很多疾病都可以出現球蛋白的升高，比如病毒性肝炎、結核、淋巴瘤等。
但這麼高的球蛋白實屬不多見。
何先生表示，其實在4年前體檢時就已經發現自己球蛋白偏高，近幾年每年規律體檢，這個數值越來越高，因為沒有發現其他毛病，也就一直淡然處之。
“之前醫院體檢中心曾打電話讓我進一步檢查，可是我工作太忙，加上查出來也好久了，一直沒什麼不舒服，就沒當回事，這次尿蛋白有了加号，我才過來看一下。”
除此之外，何先生指了指自己的上眼睑，“幾年前我兩邊眼皮就莫名其妙地各長了一個包塊，不痛也不癢，可有這個包塊壓着，總感覺眼皮擡不起來，顯得無精打采。”
“但是，這些和我的尿蛋白有什麼關系嗎？”何先生有些不解。
怎麼也想不通
一個月到急性腎衰竭
同樣疑惑的還有69歲的史老爺子（化名）。
因為惡心嘔吐來浙大邵逸夫醫院看病的他，坐在急診室裡，對着化驗單上被标了危急值的“血肌酐635μmol/L”有些茫然。
肌酐是人體内肌肉代謝産生的一種毒素，在正常情況下幾乎全部通過腎髒清除，随尿液排出體外。
但對于腎功能下降的人而言，由于腎髒清除體内代謝廢物（包括肌酐）的能力下降，就會出現毒素的蓄積，導緻血肌酐升高。是以，血清肌酐是臨床評估腎髒濾過功能的一項重要名額。
史老爺子怎麼也想不通，一個月前腎髒還是好好的（血肌酐80μmol/L，在正常範圍内），短短一個月的時間，自己居然就面臨着腎衰竭的風險。
為了盡快查明急性腎衰竭的原因，史老爺子被安排住進了腎内科，完善了一系列檢查。
幾天後，一紙腹部CT的結果似乎揭開了疾病的面紗：後腹膜條帶影伴其上雙尿路積水，後腹膜纖維化須考慮。
史老爺子急性腎衰竭的原因得到了解釋——腎積水的出現證明了尿路梗阻的存在，而尿路梗阻是臨床引起急性腎衰竭的常見原因之一。
但尿路梗阻和後腹膜纖維化的背後又因何而起呢？
三年來數度住院
幾次發病之間是否有關聯？
與何先生和史老爺子相比，63歲的老吳（化名）病情似乎要明朗得多。
自從3年前被診斷為糖尿病，老吳覺得自己可算得上是毛病不斷、命途多舛了。
先是2年前因為“輸尿管狹窄；輸尿管壁增厚、占位可疑”，做了輸尿管擴張的手術。所幸尿液和活檢組織中都沒有找到惡性的惡性良性腫瘤細胞，這才讓老吳和家裡人都松了一口氣。
然而1年前，老吳又因為皮膚黃染再次入院。入院後腹部CT的結果再次讓一家人的心沉到了谷底，“胰腺腫物：胰頭癌伴肝外膽管及膽總管擴張”。
通過謹慎的檢查和分析，老吳最終被診斷為自身免疫性胰腺炎伴膽管受累。
相對于惡性惡性良性腫瘤，自身免疫性胰腺炎是一類良性的疾病，絕大多數病人可以通過及時治療控制病情進展。
老吳一直堅持用藥，規律門診複查，可就在4個月前，藥物逐漸減量的過程中，老吳又出現了腎功能減退，血肌酐進行性升高到了227μmol/L（正常不超過110μmol/L），并且尿蛋白出現了2+。
腎髒受損和自身免疫性胰腺炎
是孤立的兩種疾病嗎？
它們之間是否存在密切聯系？
其實，這三位患者看似迥然不同，臨床表現各異，但都得了同一種疾病——IgG4相關性疾病，包括老吳此前診斷的自身免疫性胰腺炎，也是這類疾病的亞型之一。
IgG4相關性疾病
多器官受累的系統性疾病，常見腫塊樣病竈
IgG4相關性疾病（Immuneoglubulinn-G4 related disease，IgG4-RD）是一種由免疫介導的慢性、進行性發炎伴纖維化的疾病，以血清IgG4水準升高及IgG4陽性漿細胞浸潤組織和器官為特征。
IgG4-RD在2003年才開始被人們認識，是臨床一類非常罕見的疾病，被列入大陸《第一批罕見病目錄》。
這類疾病好發于中老年男性。盡管目前病因及發病機制還未明确，但作為一種多器官受累的系統性疾病，IgG4-RD幾乎可累及全身的各個部位。
例如，何先生主要表現為淚腺腫物、間質性腎炎；史老爺子則是腹膜後纖維化引發的梗阻性腎病；而老吳則是以胰腺及膽管受累、間質性腎炎為主。
除此以外，IgG4-RD還可以表現為其他各種各樣的臨床亞型，累及淋巴結、唾液腺、甲狀腺、肺和胸膜等多個髒器。受累器官彌漫性腫大導緻的腫塊樣病竈是IgG4-RD最常見的臨床表型。
血清IgG4>1.35g/dL是該疾病診斷的一項重要标準。上述三個病例中均有不同程度的IgG4升高，這也是IgG4-RD診斷的重要線索。IgG4是免疫球蛋白IgG的一個亞型，何先生的超高球蛋白血症也是源于血清IgG4的極度升高。
然而，并不是所有的IgG4-RD病人都會出現IgG4的升高，IgG4升高也不僅僅見于IgG4-RD，還可見于惡性良性腫瘤、血管炎、過敏等。是以，血清IgG4僅可作為本病重要的篩查名額，要确診疾病還需結合患者的臨床表現、影像學及病理檢查結果、治療反應等等。
熊曉玲醫生指出，對于合并蛋白尿的可疑病人，腎穿刺活檢可發現IgG4-RD特征性的病理改變，如席紋狀纖維化，對疾病診斷具有重要價值。
何先生和老吳都做了腎穿刺，發現了腎間質大量淋巴漿細胞的浸潤，進一步的免疫組化染色提示為IgG4陽性的漿細胞，最終揭開了蛋白尿的謎團，也找到了隐藏其後的罕見病病因。
一種被低估的罕見病
精準診治成關鍵
IgG4-RD是一類偏良性的疾病，多數病人可以通過激素治療達到病情緩解。激素也是目前公認的針對IgG4-RD首選的治療藥物。
上文的三例病人都接受了激素或激素聯合免疫抑制劑的治療，取得了不錯的療效。何先生的球蛋白明顯下降，眼眶腫物也消失了，蛋白尿也減少了；史老爺子治療後血肌酐迅速下降，腎功能得以挽救，避免了尿路插管和血液透析；老吳腎功能顯著改善，尿蛋白消失了，胰腺和膽管的病變也控制穩定。
但需要注意的是，盡管治療反應較好，該病仍然是一種難以被治愈的慢性疾病，在誘導治療或者藥物減量的過程中可能出現疾病複發。是以，病人進入維持治療也不能掉以輕心，需要在醫生指導下密切的随訪。
随着對IgG4-RD認識的深入及各項臨床研究的開展，學者們認為該病可能是一種被低估的罕見病。
盡管少數患者有自愈傾向，但多數患者病程呈逐漸進展趨勢，可能導緻重要髒器功能障礙，甚至危及生命。同時，由于腫塊樣病變在影像學上極易與惡性良性腫瘤混淆，導緻了部分非必要的手術治療或放化療。是以，IgG4-RD的精準診治既需要臨床醫生一雙識别疾病的“慧眼”，也需要多學科診治模式（MDT）的參與。
來源：邵逸夫醫院
作者：腎内科丁宇晴
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