中原標準時間2月25日晚19時，2021-2022賽季歐聯杯16強抽簽儀式在瑞士尼翁舉行，結果巴薩抽中土超球隊加拉塔薩雷，塞維利亞碰撞英超球隊塞維利亞，貝蒂斯的對手則是德甲球隊法蘭克福。
抽簽陣容
歐聯杯之前已經進行完了一輪淘汰賽附加賽，由小組第2對陣歐冠小組賽第3，産生了8支晉級球隊。這8支晉級球隊與歐聯杯8個小組第1組成16強。其中歐聯小組第1的球隊成為種子球隊，這8支種子球隊分别是西漢姆、裡昂、摩納哥、勒沃庫森、法蘭克福、莫斯科斯巴達、貝爾格萊德紅星、加拉塔薩雷。
抽簽規則
16強抽簽有同國或同協會球隊回避原則，比賽将分為主客場兩回合進行，種子球隊(歐聯杯小組賽第一)将在第二回合踢主場。由于從本賽季開始歐戰取消了客場進球規則，如果兩回合戰平将進行30分鐘加時賽，如果還是不分勝負就要進行點球大戰。
抽簽結果
流浪者VS布拉格斯拉維亞
布拉加VS摩納哥
波爾圖VS裡昂
亞特蘭大VS勒沃庫森
塞維利亞VS西漢姆
巴薩VS加拉塔薩雷
萊比錫VS莫斯科斯巴達
貝蒂斯VS法蘭克福
比賽時間
16強賽首回合将于3月10日進行，但波爾圖和貝蒂斯的比賽将于3月9日周三(歐洲中部時間18點45分開球)在主場踢首回合，這樣做是為了避免與布拉加和塞維利亞的比賽發生沖突。次回合比賽将于3月17日舉行。