——解讀2型糖尿病合并CKD患者管理新政策
近日，2022版美國糖尿病協會（ADA）《糖尿病診療标準》更新釋出[1]。其中，關于2型糖尿病（T2D）合并慢性腎髒病（CKD）的治療，新藥非奈利酮（Finerenone）首次亮相并獲強烈推薦，這作為2022 ADA指南的一大更新亮點引發臨床高度關注。
一、要點速覽：T2D合并CKD患者全面管理政策，2022 ADA指南主要建議有哪些？
CKD的篩查
糖尿病患者CKD的全面管理包括篩查和治療兩大部分。關于篩查，對于病程≥5年的1型糖尿病患者以及所有T2D患者，2022 ADA指南建議每年至少應檢查1次尿白蛋白（如尿白蛋白肌酐比，UACR）和估算腎小球濾過率（eGFR）；對于UACR≥300 mg/g或eGFR 30~60 ml/min/1.73m2的糖尿病患者，建議每年至少檢測2次以指導治療[1]。指南同時指出，對于UACR≥300 mg/g的CKD患者，建議将UACR降低≥30%以減緩CKD進展。
CKD的治療
糖尿病患者CKD治療包括營養學治療、基礎疾病治療及藥物幹預等各個方面。對于非透析的CKD 3期及以上患者，每日蛋白最大攝入量應為0.8 g/kg體重；對于透析患者，則應考慮适當增加蛋白攝入量[1]。基礎疾病治療包括良好的控糖、降壓等，對于合并高血壓患者建議應用ACEI/ARB類藥物，但對于血壓正常者不建議使用[1]。
除以上标準治療外，2022 ADA指南對T2D合并CKD治療的最大更新是首次引入新藥非奈利酮，并進行了強烈推薦[1]：
對于存在心血管事件或CKD進展風險增加，或不能使用SGLT2抑制劑的CKD患者，推薦使用非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）非奈利酮，以降低CKD進展及心血管事件風險。A
二、循證依托：非奈利酮“鋒芒初露”，2022 ADA指南強烈推薦的依據何在？
非奈利酮首次登上ADA指南舞台，并獲最進階别推薦，是基于近年來新出現的充分循證醫學證據。下面讓我們一起來看看，非奈利酮的主要臨床研究證據有哪些？其能為T2D合并CKD患者帶來怎樣的臨床獲益？
FIDELIO-DKD研究：非奈利酮獲ADA指南推薦及美國FDA準許的關鍵研究
非奈利酮Ⅲ期臨床項目包括FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD兩項研究，共納入全球超過1.3萬例患者，涵蓋從早期到晚期不同疾病嚴重程度的CKD合并T2D患者，旨在評估在接受标準治療基礎上，非奈利酮與安慰劑相比在腎髒和心血管方面的獲益。
其中，FIDELIO-DKD研究首先于2020年10月公布結果[2]，這一裡程碑式研究使非奈利酮成為第一個被證明可為T2D合并CKD患者帶來心腎獲益的MRA類藥物！
FIDELIO-DKD研究是一項随機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心、事件驅動的Ⅲ期研究，入組來自全球48個國家5734例T2D合并CKD患者。在标準治療基礎上，患者随機接受非奈利酮10 mg/20 mg每天1次口服（n=2833）或安慰劑治療（n=2841）；标準治療包括降糖治療和最大耐受劑量的RAS阻斷劑，如ACEI或ARB。中位随訪2.6年。入選标準覆寫了中重度CKD伴T2D患者，UACR在30~5000 mg/g範圍之間，eGFR≥25~2。
結果顯示，非奈利酮顯著改善腎髒和心血管結局：
腎髒結局：非奈利酮顯著降低主要腎髒事件複合終點（腎功能衰竭、eGFR在至少4周内自基線持續降低≥40%或因腎病死亡）風險達18%（HR=0.82，95%CI：0.73~0.93，P=0.001，圖1）[2]。
圖1. FIDELIO-DKD研究：
非奈利酮顯著降低主要腎髒事件複合終點風險
心血管結局：非奈利酮顯著降低關鍵次要心血管事件複合終點（心血管死亡、非緻死性心肌梗死、非緻死性卒中或心衰住院）風險達14%（HR=0.86，95%CI：0.75~0.99，P=0.03，圖2）[2]。
圖2. FIDELIO-DKD研究：
非奈利酮顯著降低關鍵次要心血管事件複合終點風險
基于FIDELIO-DKD研究的有力證據，美國食品藥品監督管理局（FDA）于2021年7月準許非奈利酮用于降低CKD伴T2D成人患者的eGFR持續下降、終末期腎病（ESRD）、心血管死亡、非緻死性心肌梗死以及因心力衰竭住院的風險。2022 ADA指南首次納入非奈利酮并強烈推薦其用于治療T2D合并CKD患者，FIDELIO-DKD研究是主要循證支撐。2022 ADA指南還特别指出，該研究總體人群中有4.5%患者已接受SGLT2抑制劑治療，在此基礎上非奈利酮仍能帶來進一步獲益[1]。
其他更多新證據不斷湧現：FIGARO-DKD及FIDELITY研究
繼FIDELIO-DKD研究之後，FIGARO-DKD及FIDELITY研究于2021年陸續釋出，為非奈利酮治療T2D合并CKD患者腎心獲益再添力證。
FIGARO-DKD研究[3]：這是一項随機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心、事件驅動的Ⅲ期臨床研究，共納入全球47個國家7437例T2D合并輕中度CKD患者。在标準治療（患者可耐受的最大劑量RAS抑制劑治療）基礎上，患者随機接受非奈利酮10 mg/20 mg每天1次口服或安慰劑治療，中位随訪3.4年。在标準治療基礎上，非奈利酮顯著降低心血管事件複合終點風險13%，降低eGFR持續下降≥57%的腎髒複合終點風險23%。
FIDELITY研究[4]：這是一項預先設定的荟萃分析，彙總了FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD兩項研究的個體化患者資料，共納入13171例T2D合并輕至重度CKD患者，在标準治療基礎上随機接受非奈利酮或安慰劑治療，中位随訪3年。在标準治療基礎上，非奈利酮顯著降低eGFR持續下降≥57%的腎髒複合終點風險23%，降低心血管事件複合終點風險14%。
FIGARO-DKD及FIDELITY研究再次證明，在T2D合并嚴重程度不等的廣泛CKD患者中，非奈利酮可顯著延緩腎病進展，并改善心血管結局，其主要結果如表1所示[3-6]。
表1. FIGARO-DKD及FIDELITY研究主要結果一覽
（非奈利酮組vs.安慰劑組）
三、臨床前景：非奈利酮或改變糖尿病腎病治療格局
糖尿病患者合并CKD的疾病負擔嚴重，過去多年其治療進展緩慢而艱難，即使應用現有标準治療，T2DM合并CKD患者仍存在相當高的腎病進展和心血管疾病殘留風險[7,8]。臨床亟需新型治療方法來進一步改善患者預後，非奈利酮的出現為突破現有治療困境提供了新的有力手段。
那麼，非奈利酮為何能夠為T2D合并CKD患者帶來腎心獲益？從機制來看，鹽皮質激素受體（MR）過度活化可導緻腎髒（蛋白尿、腎小球硬化等）、心髒（心肌肥厚、心室重構、心肌缺血/梗死等）、血管（纖維化、僵硬度增加等）等靶器官損害。是以，阻斷MR過度激活是T2D合并CKD的重要治療靶點。作為新一代非甾體高選擇性MRA，相較于既往甾體類MRA，非奈利酮對MR選擇性更高、親和力更強，效力強大的同時安全性更佳[9]，可有效阻斷鹽皮質激素受體過度活化帶來的多種損害。
目前，非奈利酮是唯一獲美國FDA準許用于治療T2D合并CKD患者的MRA。近日，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫藥産品委員會（CHMP）已釋出一份積極審查意見，建議準許非奈利酮用于成人患者治療與T2D相關的慢性腎髒病。在大陸，非奈利酮已向中國國家藥品監督管理局（NMPA）提出上市申請，正處于審評階段。
四、結語
2022 ADA指南重大更新，首次納入并強烈推薦非奈利酮治療T2D合并CKD患者，打開了糖尿病腎病治療的新格局。非奈利酮是首個被證明可為T2D合并CKD患者帶來腎髒和心血管獲益的MRA類藥物，擁有FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD及FIDELITY研究的有力循證支援，臨床應用前景廣闊。期待該藥能盡早在中國獲批，以造福更多患者。
參考文獻
1. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2022; 45(Suppl 1): S1-S264.
2. Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.
3. Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.
4. Agarwal R, et al. European Heart Journal (2021) 00, 1–12. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab777.
5. Filippatos G. Finerenone in patients with stage 1-4 chronic kidney disease and type 2 diabetes: a secondary analysis of heart failure from the FIGARO-DKD trial. Presented at 2021AHA meeting.
6. Filippatos G. Finerenone in mild to severe chronic kidney disease and type 2 diabetes: a FIDELITY subgroup analysis on heart failure outcomes. Presented at 2021AHA meeting.
7. Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12): 861-869.
8. Shunan F, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2018; 19(4): 1470320318803495.
9. Barfacker L, et al. Chem Med Chem. 2012; 7(8): 1385-1403.