咖啡和茶，你pick哪一個？（各位來給打打call）
在飲品圈，長期盤踞着兩大巨頭，也就是咖啡和茶，都擁有非常強大的粉絲團體。抛去個人對口感的喜好、提神醒腦的功效外，這兩種飲品對健康的益處也得到不少科學依據的支援。
就拿咖啡和茶中都含有的成分——咖啡因來說吧，大量研究表明，如果保證平均每天攝入400~600 mg咖啡因，就能顯著降低死于心血管疾病的風險[1-3]。
但要說咖啡因保護心血管的具體分子機制，仍存在很多未解謎團，是以也有很多人對其中的因果關系表示質疑。
前不久，一篇發表在《自然·通訊》期刊上的文章表示，咖啡因确實在降血脂這件事上有大作為。
PCSK9是一種能夠降低肝髒處理血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）能力的蛋白質。而來自加拿大麥克馬斯特大學的Richard C. Austin和他的同僚們發現，咖啡因及其衍生物正是通過抑制PCSK9的表達，來有效降低血液中LDL-C水準的[3]。
論文首頁截圖
LDL-C，人送稱号“壞膽固醇”。血液循環中過高水準的LDL-C會堆積在動脈壁上，引發動脈粥樣硬化等心血管疾病。
肝細胞等細胞的膜表面存在有LDL受體（LDLR），是體内平衡LDL-C濃度的主要負責者。LDLR能夠與血液循環中的LDL-C結合并吞噬入細胞，将其交給溶酶體降解，自己則再回到細胞膜表面。周而複始，進而降低血液循環中LDL-C濃度[4]。
本該如此，可是LDL-C有個犯罪同夥，也就是PCSK9蛋白。
PCSK9由肝細胞分泌，與細胞膜上的LDLR發生特異性結合。随後PCSK9-LDLR複合物運往溶酶體，導緻LDLR被降解，阻斷LDLR的再循環，進而降低肝髒等代謝組織處理過量LDL-C的能力[4]。
對于一個成年人來說，血液中PCSK9濃度每增加100 ng/ml就會使得LDL-C濃度增加0.20-0.25 mmol/l[4]。
LDL-C、LDLR、PCSK9之間的分子機制[4]
于是，PCSK9抑制劑藥物應運而生，成為近些年來的降脂新藥。目前已獲批的藥物有依洛尤單抗（Evolocumab）和阿利西尤單抗（Alirocumab），通過抑制PCSK9與LDLR結合，能夠使血液中的LDL-C水準大大降低60-70%[5]。不過，要想在保證降脂療效的基礎上進一步降低治療成本，還需深入了解肝細胞表達和分泌PCSK9的分子機制。
鑒于咖啡因在降低心血管疾病風險中的不俗表現，以及較低的生産成本，Austin和他的同僚們此次決定拿咖啡因和PCSK9來個硬碰硬。
在對肝細胞（HuH7、HepG2、小鼠原代肝細胞、人原代肝細胞）進行體外培養時發現，102-108 mM的咖啡因不僅能使細胞内PCSK9的mRNA水準明顯降低，還會引起PCSK9的分泌量顯著減少。也就是說，咖啡因能夠抑制PCSK9的表達和分泌。
随後，他們在給小鼠（C57BL/6J）腹腔注射（50 mg/kg）或是口服（20 mg/kg）咖啡因時，也觀察到咖啡因對PCSK9的強力壓制，小鼠血液中PCSK9水準顯著降低。
而且，在擺脫了PCSK9這個冤大頭後，LDLR成功複工。通過對PCSK9的調控作用，咖啡因能夠明顯提高小鼠肝細胞表面的LDLR水準，并降低血液中LDL-C濃度。
I：肝細胞表面LDLR水準增加
J：血液中LDL水準降低、肝髒内LDL水準增加
不僅如此，Austin和他的同僚們還找來17名健康的參與者親身實踐，将他們随機分為對照組（n=5）和受試組（n=12）。對照組完全禁食，受試組除了要口服400 mg咖啡因之外也保持禁食。
結果顯示，受試組在口服咖啡因後的第2小時和第4小時，血液中PCSK9水準分别降低了25%和21%。而對照組的血液中PCSK9水準在這期間無明顯差異。
A、B：口服400 mg咖啡因；C：啥也沒吃
從機制上來看，研究者們發現，咖啡因能促使肝細胞内質網的Ca2 +水準提高水準提高。而内質網Ca2+水準增加會抑制SREBP2的活化，這是胞内一種能夠調控Pcsk9基因表達的蛋白[6]。
經肝細胞體外實驗、小鼠體内實驗的結果證明，咖啡因能夠阻斷SREBP2的活化，導緻PCSK9表達下調、分泌量減少，肝細胞表面大量LDLR恢複再循環，進而促進小鼠血液中LDL-C的清除。
值得注意的是，Austin和他的同僚們已經研發出兩種咖啡因衍生物MLRA-1812 和 MLRA-1820。
與咖啡因本尊相比，這兩種咖啡因衍生物的效果更勝一籌，能夠更有效地降低 PCSK9表達水準和分泌量、促進肝細胞（HepG2）吸收并清除LDL-C。僅需100 nM的咖啡衍生物，就能達到100 μM咖啡因的使用效果，且在肝細胞體外培養時沒有出現明顯的毒副作用。
咖啡因衍生物降低PCSK9表達和分泌量的效果更佳
總的來說，Austin和他的同僚們在小鼠和人體中發現，咖啡因能夠啟動細胞内一系列級聯反應，通過降低 PCSK9表達水準，來提高肝細胞表面LDLR水準，進而促進肝髒清除血液中過量的LDL-C。
同時，他們所開發的咖啡因衍生物也在肝細胞體外實驗中表現良好，或能給降脂藥物、保健品帶來新的思路。
對此結果，研究者們也表示很出乎意料，“沒想到普普通通的飲品，竟能在我們人體内引起這麼一系列複雜的級聯反應”。奇點糕也感到很驚奇，咱就簡簡單單喝幾杯茶，竟還能有這等好事兒？
小酌一口溫茶——emmm，好像确實在一片靜谧之中感受到了人體的奧秘。肝髒在忙着處理壞膽固醇，腦細胞在死亡，頭皮毛囊在脫發……
參考文獻：
[1]Turnbull, D., Rodricks, J. V., Mariano, G. F. & Chowdhury, F. Caffeine and cardiovascular health. Regul. Toxicol. Pharm. 89, 165–185 (2017).
[2]Ding, M., et al. Longterm coffee consumption and risk of cardiovascular disease: a systematic review and a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Circulation 129, 643–659 (2014).
[3]https://www.nature.com/articles/s41467-022-28240-9#MOESM1
[4]Schulz R, Schlüter KD, Laufs U. Molecular and cellular function of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Basic Res Cardiol. 2015 Mar;110(2):4. doi: 10.1007/s00395-015-0463-z. Epub 2015 Jan 20.
[5] Sabatine, M. S. et al. Investigators, evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 376, 1713–1722 (2017).
[6]Horton, J. D. et al. Combined analysis of oligonucleotide microarray data from transgenic and knockout mice identifies direct SREBP target genes. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 12027–12032 (2003).
本文作者 | 張艾迪