騰訊新聞知識官 甘蔚 李娟
應戰國際臨床實踐，創新藥出海的必經之路
目前，無論是創新藥企還是轉型創新藥的傳統藥企，紛紛将眼光投向國外，争相接軌國際标準，強勢布局國際市場。中國創新藥參與全球競争的途徑一是通過向外授權（License-Out），二是推進以海外報批為核心的Ⅲ期臨床試驗， 包括全球多中心臨床。
對剛剛出海的中國藥企來說，開展Ⅰ期Ⅱ期臨床試驗相對簡單，相比之下，推進國際多中心的大型Ⅲ期臨床試驗是一項艱巨挑戰，其耗費也巨大。最近，備受業界關注的多款國産藥物的出海之路受挫：
2022年2月10日，信達生物的信迪利單抗（PD-1）的BLA未通過FDA審批，主要原因是國際臨床試驗資料不足。2021年12月，萬春醫藥的抗癌藥（普那布林）也是類似原因未通過FDA審批。同月，開拓藥業公告稱其新冠口服藥（普克魯胺）治療非住院患者的Ⅲ期臨床試驗的中期分析未達到統計學顯著性，需征得FDA允許調整試驗方案；另一個備受關注的案例來自康弘藥業，其眼病藥物（康柏西普）因新冠疫情期間大量受試者脫落、失訪、超窗，已于2021年4月停止海外臨床試驗。
可以看出，能在美國順利推進Ⅲ期臨床、應戰FDA的考驗實屬不易。大陸企業必須在國際臨床實踐的執行标準和營運監管等方面下功夫。目前，有些企業通過與CRO公司合作，有些企業自建海外臨床開發團隊和基地（比如百濟神州、亨利醫藥）以更好地管控試驗品質、速度并降低花費。
數款中國創新藥在美申請上市，國際化臨床資料更有優勢
2020年和2021年，尚未有中國企業的創新藥通過FDA審批。令人振奮的是，2021年大陸有8款創新藥的NDA（新藥申請）或BLA（生物制品許可申請）獲FDA受理，可謂前所未有。從審批時間上來看，2022年我們或将等到多個中國創新藥在美國上市的好消息。
從之前的結果來看，在面對FDA審批時，那些做過國際多中心、能代表多種族人群臨床資料的創新藥物會更加有說服力。
在下表中，我們列出了已在美國進入NDA或BLA階段，以及正在臨床試驗中的部分國産創新藥及所屬公司：
▲表1 部分中國創新藥在美國的臨床進展
海外市場能為企業帶來豐厚收益，為企業長遠發展注入新動力。大陸首個登陸美國市場的創新藥是2019年獲批的抗惡性良性腫瘤藥物——澤布替尼膠囊（BTK抑制劑，百悅澤）。該藥由百濟神州研發。據報道，澤布替尼膠囊2021年第三季度在美國的銷售額已達3370萬美元，是2020年同期的近6倍，且已經超過在中國的銷售額。
在企業類型方面，可以看出大陸不同發展背景的藥企都在嘗試進軍美國市場。除近幾年備受資本關注的18A上市公司——百濟神州、君實生物等，也有由仿制藥轉向創新藥研發的大型藥企——恒瑞醫藥，聚焦改良型創新研發的老牌藥企——綠葉制藥，專注創新藥研發小型藥企——亨利醫藥。其中，亨利醫藥（KBP Biosciences）是目前唯一尚未上市的企業。
在藥物品種方面，進軍美國市場的惡性良性腫瘤賽道之外的新藥十分稀少。惡性良性腫瘤是發達國家的主要治療領域，但惡性良性腫瘤賽道尤其是PD-1的競争已經非常激烈。表中隻有兩款非惡性良性腫瘤新藥出列，分别是綠葉制藥的抑郁症藥物、亨利醫藥的腎病藥物。據了解，亨利醫藥的KBP-5074的首個适應症目前在全球尚無競争者，該藥有望為慢性腎髒病患者提供新的治療方案，解決巨大的未被滿足的臨床需求。
四款在美國處于臨床Ⅲ期的創新藥物
目前，大陸創新藥在美國處于臨床Ⅲ期的創新藥物也有數款（表1）：恒瑞的卡瑞利珠單抗和氟唑帕利膠囊，貝達的恩沙替尼，以及亨利醫藥的KBP-5074。
卡瑞利珠單抗和氟唑帕利膠囊
2021年4月，FDA授予恒瑞的注射用卡瑞利珠單抗孤兒藥資格認定，用于肝細胞癌适應症。這是基于在美國開展的一項國際多中心Ⅲ期臨床研究。同年8月，FDA準許注射用卡瑞利珠單抗聯合蘋果酸法米替尼膠囊用于晚期非小細胞肺癌Ⅲ期臨床試驗。卡瑞利珠已在中國獲批8項适應症，是獲批适應症數量最多、覆寫瘤種最廣的國産PD-1單抗。
氟唑帕利在中國已進入2021年新版醫保目錄，有兩大适應症獲批上市，用于治療鉑敏感複發性卵巢癌、輸卵管癌。2021年10月，氟唑帕利膠囊聯合醋酸阿比特龍片和潑尼松片（AA-P）治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的Ⅲ期臨床研究在美國完成海外首例受試者入組。
從恒瑞的海外管線來看，有近10個創新藥項目正在美國開展臨床試驗，以惡性良性腫瘤和免疫藥品為主。目前，恒瑞已經停止了大部分仿制藥的研發，主要資源已轉向創新藥研發。在仿制藥階段積累下來的豐富經驗和資金基礎，助力恒瑞成為了大陸創新藥領軍企業。
KBP-5074
KBP-5074是新一代非甾體類選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)，可選擇性競争性與人體MR結合，産生降壓、腎髒保護及心髒保護的作用。KBP-5074的首個适應症是中晚期慢性腎髒病合并未控制高血壓，亨利醫藥正在全球同步推進該藥的Ⅲ期臨床試驗，其中在美國的臨床試驗數目最多，進度最快。KBP-5074的另兩個适應症為心力衰竭/慢性腎髒病和透析。
亨利醫藥是一家處于臨床階段的國際化生物科技公司，目前暫 上市品種。其所有在研項目均為全球首創新藥，并率先在美國進行臨床開發，以FDA的标準指導全球市場拓展，這一點将大大助力所研新藥的海外上市進度，在中國企業的國際化發展中也是獨樹一幟。
亨利醫藥目前已研發了6個候選創新藥物，覆寫三大治療領域：器官保護、抗感染和呼吸系統疾病，是開拓海外市場的藥企中少見的以非惡性良性腫瘤藥物研發為主的公司。
▲ 表2 亨利醫藥研發管線
恩沙替尼
恩沙替尼（貝美納）是新型強效、高選擇性的新一代ALK抑制劑，于2020年11月在中國上市成為第一款用于治療ALK突變晚期非小細胞肺癌的1類新藥。2021年12月該藥被列入國家醫保目錄。恩沙替尼是貝達藥業繼埃克替尼之後的第二款創新藥。
目前，該藥在美國的Ⅲ期臨床試驗注冊人數為290人，旨在評估恩沙替尼與克唑替尼在 ALK 陽性非小細胞肺癌患者中的療效和安全性，預計2022年末完成。恩沙替尼有望成為首個由中國企業主導在全球上市的肺癌靶向創新藥。
▲ 表3 貝達制藥海外研發管線
綜上，不同發展路徑的中國藥企在國際化浪潮中已經揚帆起航。而成功打入美國市場的關鍵則是保證國際多中心Ⅲ期臨床試驗順利進行，積累堅實可靠的國際臨床實踐。這是企業建構全球化發展的基礎，也是大陸藥企成長為真正的國際藥企的必修課。
參考資料：
1、國産創新藥出海提速，2022年8款重磅新藥将向FDA沖刺。時報新藥觀察。
2. 中國醫藥創新迎來新時代。張耀華，上海醫藥
3. 《中國醫藥産業國際化藍皮書（2021）》
4. 從仿制藥到創新藥，十年磨劍，談談恒瑞醫藥的十年創新藥之路。