導讀
對于慢性腎髒病（CKD）和終末期腎髒病（ESKD）的患者而言，其骨骼以外的部位發生鈣化的風險較高。血管鈣化、軟組織鈣化甚至有可能出現器官鈣化，而上述部位的鈣化不僅會影響患者心血管系統，也會影響患者的其他正常生理功能。
2022年2月1日，來自克利夫蘭醫學中心（Cleveland Clinic）的專家們總結了CKD和ESKD患者出現鈣化問題的機制、診斷方法和治療方案。
機制¹
随着CKD的進展，以下3個方面會出現異常：
①血清鈣、磷、甲狀腺旁激素（PTH）和維生素D的水準異常；
②骨代謝異常（腎性骨病）；
③血管和軟組織的鈣化風險增高。
上述異常與腎功能惡化密切相關。随着CKD進展，腎功能逐漸惡化，磷酸鹽水準增高，鈣離子水準降低将導緻PTH增高，這将促進骨骼分泌FGF-23，提高其血清水準。FGF-23可直接對腎髒和甲狀旁腺産生抑制，例如抑制腎小管磷重吸收，降低血磷水準；增加鈣重吸收，增高血鈣水準，抑制PTH。
但同時也可通過1,25-（OH）₂D對腸道進行影響。由骨骼分泌的FGF-23可直接抑制1,25-（OH）₂D的分泌，同時抑制PTH，阻滞1,25-（OH）₂D的合成。然而血磷卻可刺激1,25-（OH）₂D的分泌。而1,25-（OH）₂D的減少會增加鈣離子的吸收以及磷酸鹽的排洩。
值得注意的是，以上情況也可能在估算腎小球濾過率（eGFR）為 69ml/min/1.73㎡的患者身上發生。鈣化問題并非CKD晚期或ESKD患者的“專屬”問題，而是所有CKD和ESKD患者都可能出現的風險。
診斷¹
鈣化問題可根據患者發生部位以及嚴重程度分為鈣化防禦、軟組織鈣化或血管鈣化。
01 鈣化防禦
雖然，軟組織鈣化在CKD或ESKD患者中相當常見，但部分患者會發生較為嚴重的軟組織鈣化現象，即鈣化防禦。鈣化防禦所緻的皮膚病變可導緻從表皮變硬至潰瘍等各種臨床表現。雖然，皮膚活檢可幫助診斷，但會帶來嚴重的手術風險，例如疼痛加劇、愈合不良以及繼發感染。（相關閱讀：從機制到治療，一文總結棘手的鈣化防禦）
02 軟組織鈣化
相反，對于大多數軟組織鈣化患者而言，他們并未有疼痛的感受。這些患者的臨床表現大多與受累關節活動範圍的減小相關。受累關節通常包含髋關節、肘關節、肩關節、足關節和手腕關節（以發生率高低進行正向排序）。可根據患者X光或鈣沉積位置進行診斷（圖1）。
圖1 軟組織鈣化患者的X光檢查結果
03 血管鈣化
除了傳統心血管風險因素，例如高齡、男性、家族史、抽煙以及C反應蛋白水準增高外，腎髒疾病的繼發疾病與治療也可以增加血管鈣化的風險。例如長期血液透析、高磷血症、鈣基磷酸鹽結合劑、繼發性甲狀旁腺功能亢進、腎性骨病、缺乏維生素D或過量服用維生素D、高鈣透析液、低鎂血症、低白蛋白血症等都可能增加血管鈣化的風險。對高危人群應通過X光、CT、核磁共振成像（MRI）進行檢查。
治療方案
那麼，如何治療CKD及ESKD患者的鈣化問題呢？專家們認為有5種幹預方法需要醫師了解，分别為飲食幹預、骨吸收抑制劑、拟鈣劑、硫代硫酸鈉以及維生素K。
01 飲食幹預
磷酸鹽水準是鈣化問題的源頭與核心，是以需控制血磷水準。飲食幹預，控制磷酸鹽攝入，以及服用磷酸鹽結合劑是預防鈣化問題的基石。最常用的磷酸鹽結合劑是鈣基磷酸鹽結合劑，可廣泛用于CKD和ESKD患者。然而，一些研究發現，若鈣離子水準過高也可增加血管鈣化的風險。是以，目前的研究建議使用非鈣基磷酸鹽結合劑。在管理磷酸鹽攝入量的同時，還應管理鈣離子攝入量，并定期檢查血磷、血鈣水準¹。
必須明确的是，飲食幹預以及磷酸鹽結合劑是防治CKD和ESKD患者鈣化問題的基石，需要醫患重視。KDIGO指南建議CKD患者每日磷酸鹽攝入量不超過800~1000mg，并盡可能将血磷水準控制至正常或接近正常的範圍内。堅果、動物肌肉蛋白、調味品以及某些口服藥物中也含有大量磷酸鹽。患者應盡量攝入磷/蛋白比值較低的食物²。
02 骨吸收抑制劑¹
①雙磷酸鹽
雙磷酸鹽是目前最有效的骨吸收抑制劑，可以有效抑制破骨細胞活性，部分研究還發現它還可以誘導破骨細胞凋亡。然而，這類藥物通常是經腎髒排洩。
目前的資料表明，此類藥物可安全用于早期CKD患者，即eGFR＞35ml/min/1.73㎡，但CKD 4或5期以及ESKD的資料有限，理論上存在一定的安全問題。
若eGFR＜30 ml/min/1.73㎡則應避免使用唑來膦酸，因為它與腎小管損傷、急性腎損傷以及eGFR下降相關性更強。對于晚期CKD患者，靜脈注射帕米磷酸或是較為理想的選擇，極少出現局竈性節段性腎小球硬化。
②地諾單抗
地諾單抗是一種有獨特作用機制的骨吸收抑制劑，其特異性靶向核因子κB受體活化因子配體（RANKL），抑制破骨細胞活化和發展，減少骨吸收，增加骨密度。然而，暫無證據表明其可以緩解軟組織鈣化。小規模的觀察性研究證明地諾單抗可延緩冠狀動脈鈣化。但是，總體而言，地諾單抗還需要更多研究。
③特立帕肽
特立帕肽是一種人工合成激素，與PTH功能一緻。然而，目前沒有關于其可用于CKD患者的報告。
03 拟鈣劑¹
以西那卡塞為代表的拟鈣劑是一種新型藥物，能激活甲狀旁腺中的鈣受體，降低PTH的分泌。目前的研究表明，西那卡塞可以有效降低PTH水準。在對ESKD患者的meta分析表明，西那卡塞可降低患者的全因或心血管死亡風險。其他類型的拟鈣劑則在臨床前研究中。
04 硫代硫酸鈉¹
硫代硫酸鈉可用于包括鈣化防禦在内的鈣化問題。一項随機對照試驗表明，與安慰劑相比，硫代硫酸鈉組患者的動脈鈣化以及動脈硬化程度有所降低。一系列病例也表明，該藥物可降低患者肩部和髋關節的軟組織鈣化程度，症狀減輕，部分病例中鈣化部位的體積還有所減少。
05 維生素K¹
維生素K的缺乏或與血管鈣化相關，在出現鈣化問題的人群中，普遍缺乏維生素K。有學者認為，若能及時補充足量的維生素K，或能改善相關問題。
以維生素K拮抗劑，華法林為例，它可以加速ESKD患者的内側動脈鈣化，是一個重要的危險因素。ESKD患者應避免使用維生素K拮抗劑，可換用其他抗凝藥物。
然而，目前沒有準确的資料顯示，補充維生素K對CKD患者的血管鈣化或其他鈣化問題有益。
此外，還有諸如SNF472、鎂補充劑、維生素D等藥物也在進行臨床前或臨床研究，并取得了不同程度的成功，然而還需要更多研究來證明其風險-收益¹。
除了藥物治療外，軟組織鈣化及鈣化防禦還可使用清創手術、高壓氧治療等外科治療方法。需根據患者情況，進行個體化的治療方案設計¹。
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排版：Don
參考文獻：
1.Bartolomeo K, Tan XY, Fatica R. Extraosseous calcification inkidney disease. Cleve Clin J Med. 2022 Feb 1;89(2):81-90
2.谌贻璞，餘學清，趙明輝等.腎内科學[M].人民衛生出版社.北京.2021.