劉備在汝南戰敗，投奔荊州劉表。劉備三顧茅廬，請得足智多謀又心懷天下的諸葛亮輔佐。曹操統一北方後開始舉兵南征，矛頭直指荊州。
此時劉表亡故，荊州落入曹操手中。劉備遭曹操沿途追殺，命懸一線，幸而有諸葛亮、趙雲等人死命保全才得以存身。
面對曹操南征之勢，劉備遣諸葛亮往江東與孫權結盟。諸葛亮舌戰群儒、智激周瑜，最終促成孫劉聯軍。在諸葛亮、周瑜、龐統、黃蓋等文臣武将的合作下，通過反間計、連環計、
苦肉計等一系列有步驟、有計劃的行動，孫劉聯軍在赤壁一戰以弱勝強大破曹軍，譜寫了中國古代戰争史上以少勝多的光輝篇章。
赤壁大戰過後，劉備孫權轉而争奪荊州。孫權遣魯肅向劉備讨還荊州，劉備則在諸葛亮的勸谕下多次推辭。周瑜獻計，騙劉備前往東吳成親，進而将其扣留以換荊州。不料周瑜的計謀被諸葛亮屢屢識破，緻使其“賠了夫人又折兵”。周瑜最終在諸葛亮的譏諷中嘔血而亡，留下了“既生瑜，何生亮”的歎了一口氣。曆經了半生的屈辱磨難之後，劉備真正擁有了自己的領地，為進軍西川打下基礎。