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過去20多年，神經影像技術成為了了解大腦宏觀特征的強有力工具。
MRI在神經系統疾病和精神疾病中的研究使我們了解了大腦在這些疾病中所發生的結構和功能的區域性變化。
然而大多數基于MRI的技術無法揭示分子和細胞層面的特異性變化，是以我們無法通過神經影像學得知腦疾病的生物學機制，如神經影像标志物的區域變化特征涉及哪些生物學通路的改變。
全腦基因表達圖譜的利用，如Allen人腦圖譜(AHBA)，使得我們能夠開始研究轉錄組學和神經影像學的相關性。
成像轉錄組學（imaging transcriptomics）是通過分析轉錄組學所揭示的基因表達特征和神經影像學所揭示的腦結構或功能特征之間的空間相關性，鑒定出哪些生物學通路能夠表征神經影像标志物。然而成像轉錄組學的有效性尚待研究。
倫敦大學國王學院和意大利的帕多瓦大學的研究人員在Cell Reports上合作發表了一篇原著論文，利用一系列PET示蹤劑在健康人腦所得的影像學資料，進行成像轉錄組學分析。
該研究結果表明，成像轉錄組學不能明确揭示健康人腦中的神經發炎軸相關的示蹤劑所對應的轉錄組特征，但在神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞相關的示蹤劑中，該方法成功鑒定了對應的轉錄組特征。
成像轉錄組學可能有助于了解多種神經影像學表型所對應的生物學通路。
如圖1所示，研究人員将AHBA中的基因表達資料和神經影像學資料繪制到同一個腦分區圖譜中，利用多元統計分析方法鑒定出在每個腦分區中均與神經影像測量值具有相關性的數千個基因，然後根據相關性大小進行排序、富集分析，最終得到顯著富集的基因所對應的細胞或生物學通路。由此，神經影像資料可被認為反映了這些生物學通路的變化。
圖1：成像轉錄組學分析步驟
研究人員選用了三類涵蓋多種腦生物學功能的PET示蹤劑：受體、突觸蛋白和代謝；星形膠質細胞和髓鞘；轉位蛋白和環氧合酶。
根據每一種示蹤劑的靶标，研究人員預先提出了對應的生物學或細胞通路的猜想。如果成像轉錄組學是有效的，那麼根據上述分析步驟得出的富集通路應與猜想一緻。
表1：所用的PET示蹤劑和對應的猜想
受體、突觸蛋白和代謝相關的示蹤劑
靶向GABA-A受體的[11C]Flumazenil顯著富集到興奮性和抑制性神經元。盡管有文獻表明星形膠質細胞也表達GABA-A受體，該研究的結果并沒有顯著富集到任何非神經元細胞。
靶向NMDA受體的[18F]GE179顯著富集到興奮性、抑制性神經元和少突膠質細胞，與文獻報道的NDMA受體的表達一緻。靶向SV2A的[11C]UCB-J也與預測一緻地富集到神經元。
反映葡萄糖攝取的[18F]FDG顯著富集到神經元和内皮細胞，而沒有富集到星形膠質細胞。
圖2：受體、突觸蛋白和代謝相關的示蹤劑的影像學結果和細胞類型富集分析結果
星形膠質細胞和髓鞘相關的示蹤劑
兩種靶向星形膠質細胞的的示蹤劑[11C]BU99008和L-[11C]deprenyl-D2均高度富集到星形膠質細胞和該細胞相關的生物學通路，如RNA和核糖核蛋白代謝。此外還富集到一些神經元，這也與文獻報道的資料一緻。
兩種靶向少突膠質細胞的标志物MT和myelin WC也有效地富集到少突膠質細胞和少突膠質前體細胞，但也富集到其他非神經元細胞，這也與文獻對MT和WC是否對少突膠質細胞具有特異性的質疑相一緻。
圖3：星形膠質細胞和髓鞘相關的示蹤劑的影像學結果和細胞類型富集分析結果
轉位蛋白（TSPO）和環氧合酶（Cox）相關的示蹤劑
四種靶向TSPO的示蹤劑和一種靶向Cox-1的示蹤劑的富集結果均與預測不一緻。除了[11C]PK11195和[18F]DPA174，其他三種示蹤劑均沒有富集到小膠質細胞和星形膠質細胞。相反，這些示蹤劑高度富集到神經元。
令人迷惑的是，除了[11C]PK11195，其他三種靶向TSPO的示蹤劑的影像學測量值竟然與TSPO信使RNA的表達量的空間分布不相關。
圖4：轉位蛋白和環氧合酶相關的示蹤劑的影像學結果和細胞類型富集分析結果
總 結
綜上，該研究驗證了成像轉錄組學分析能夠成功揭示神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞相關的神經影像學資料所表征的生物學和細胞通路，而健康人腦的神經發炎軸相關的影像學資料尚不能可靠地利用該方法進行生物學通路的解析。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110173
參考文獻
Martins D, Giacomel A, Williams SCR, Turkheimer F, Dipasquale O, Veronese M; PET Templates Working Group. Imaging transcriptomics: Convergent cellular, transcriptomic, and molecular neuroimaging signatures in the healthy adult human brain. Cell Rep. 2021 Dec 28;37(13):110173. doi: 10.1016/j.celrep.2021.110173. PMID: 34965413.
編譯作者：Hong Chaoli（brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）