1938年10月，武漢、廣州相繼失守，全國抗戰進入相持階段。日寇針對這一情況，逐漸轉變政策，開始對國民黨實行以誘降為主的作戰方針，将軍事進攻直指八路軍、新四軍！
當時，日寇已經将軍隊推進到開封、信陽、合肥、嶽陽、蕪湖、杭州一線，投入的兵力多達百萬。他們認為：“隻要控制中原，實質上就能支配中國。”
此時，華中已經成為了抗日的生命線，但是國民黨頑固派卻在日寇的誘降下，大舉反共，在多方制造摩擦！
劉少奇在這樣的情況下，臨危受命，被任命為中原局書記（後為華中局書記）。
劉少奇
劉少奇分析當時的華中情況時說：“發展華中的最好時機，事實上已經過去了，但還沒有完全過去，還來得及補救。”
1938年11月23日，劉少奇同朱理治、郭述申、李先念、譚希林一行離開延安奔赴中原。他們一到河南渑池，就立刻投入到緊張的工作當中。
劉少奇根據中原的政治、軍事形勢以及地理特點，從實際出發，決定撤銷湖北、河南省委，建立鄂中北區黨委及豫南、豫西、鄂豫皖、豫皖蘇省委。
他明确地指出：“淪陷區黨的任務是建立黨的組織，發動群衆，武裝群衆，開展敵後遊擊戰争，建立根據地；未淪陷區黨的任務是恢複和發展黨的組織，發動群衆，武裝群衆，積蓄力量，準備遊擊戰争和支援敵後抗戰。進而，在思想上、組織上基本糾正王明投降主義錯誤。”
1939年1月15日，以李先念為司令的新四軍獨立遊擊大隊向武漢外圍挺進，以開辟新的抗日根據地。針對武漢失守以後，抗戰已進入相持階段的戰略形勢，劉少奇對不同的地區做出了不同的部署。
他說：“豫西地處敵我鬥争的前沿，還有淪陷的可能，是以擺在豫西黨組織面前的任務是，随時開展遊擊戰争，建立抗日根據地。為此還要大力發展黨組織，加強統一戰線。豫西南情況不同，還會穩定一個時期。”
“整個中原地區的形勢，是開展遊擊戰争的形勢，是發展的形勢，你們這個地區還是國民黨頑固勢力統治區，在目前的形勢下，是要隐蔽、精幹、儲存力量，在上層人士中積極開展抗日民族統一戰線工作，在友軍工作中，要積極進行和上層人物交朋友的活動。同時還告誡他們，最近在抗日民族統一戰線出現一股逆流，國民黨頑固派怕群衆起來抗日，怕群衆擁護我們。在他們力所能及的地方，壓制抗日救亡運動，打擊我們。對此，你們要有精神準備。對在國民黨軍隊中的中共地下黨員，則要求他們下決心沉下去。”
劉少奇（攝于1941年）
對于鄂中地區，劉少奇指出：“你們那裡有國民黨的桂系部隊，有川軍，也有蔣介石的嫡系部隊，還有地方勢力。這些部隊中間，有進步的，也有倒退的；有主張團結抗戰的，也有堅決反共的。他們互相之間存在着不同的沖突，鬥争是很複雜的。”
“你們得進一步做好統戰工作，同時，堅持獨立自主的方針，要發展進步勢力，争取中間勢力，孤立頑固勢力。”
“要争取時間，擴大武裝力量，迅速打開敵後抗戰局面。”
在劉少奇的指揮下，鄂中特委高舉起抗日民族統一戰線的大旗，聲勢浩大地發展抗日武裝。不久，便組織了公安寨伏擊戰和夜襲雲夢城兩次著名的戰鬥。特别是在公安寨伏擊戰中，我軍擊斃日本天皇的皇親，在日寇軍中造成巨大震動，應城至宋河全線日軍為他戴孝三天！公安寨戰鬥，是黨上司的鄂中抗日武裝對日軍的第一次重要勝利，打破了日軍不可戰勝的神話，鄂中軍民倍受鼓舞。
對豫蘇皖邊區根據地的開創，劉少奇提出積少成多、聚沙成塔的原則，由小塊發展到大塊，有一塊發展到多塊，然後連接配接在一起。這一重要的訓示，令豫蘇皖邊區立刻成為了聯系華北、華中各個抗日根據地的樞紐，成為了我軍向東挺進，開辟蘇北的前進陣地。
劉少奇在延安楊家嶺窯洞裡寫《論共産黨員的修養》
華中等來了劉少奇，就像是奄奄一息的病人等來了妙手回春的神醫，幾個月之内，華中的抗戰形勢煥然一新。
劉少奇堅決貫徹執行了黨中央發展華中的訓示，根據實際情況，因勢利導，堅定地提出：“向敵後發展，在敵後放手發動群衆，放手擴大新四軍，堅持發展進步勢力，争取中間勢力，孤立反共頑固派，獨立自主地建立抗日民主根據地。”
彭雪楓後來對李波人說：“少奇同志這一來，許多根本問題都解決了。”
1939年3月18日，出色完成任務的劉少奇奉命傳回延安。在離開之前，劉少奇再次分析了當時的抗日形勢以及華中各個地方的實際情況，對各省的工作都做出了周密詳盡的計劃，為之後開展抗日新局面打下了堅實的基礎！