2022年 1月19日，江南大學胥傳來教授研究團隊在nature發表題為“Enantiomer-dependent immunological response to chiral nanoparticles”的研究論文，揭示了獨特手性納米材料作為免疫佐劑能均衡地介導體液免疫應答和細胞免疫應答的特性，不但為保護性疫苗研發提供了理論支撐，而且為治療性疫苗的研發指明了方向。
自1926年以來，鋁佐劑一直用于人類疫苗的研制。然而鋁佐劑隻能激活體液免疫，無法有效激活細胞免疫應答，抗病毒感染的效果非常有限，與人體免疫系統之間的作用機制也尚未完全清楚。長期以來臨床上使用的大多數佐劑被國外制藥公司控制，其成分的疫苗凍融後導緻疫苗活性大幅下降，是以對生産、儲存以及運輸都有極高的要求。是以，研制自主知識産權的免疫佐劑，對于新型、安全、高效疫苗的研發意義重大。
手性佐劑如何助力疫苗研發？
手性是指物體與其鏡像無法重合的性質，存在于從微觀到宏觀上的各個尺度，對生命起源和生命體系具有重要意義。生物體内進行的生命化學反應都存在手性偏好，構築蛋白質、核酸等生物大分子的小分子也特異性地選擇左手性氨基酸、右手性的糖等。
在該工作中，研究團隊研制了不對稱因子達0.44的強手性納米材料，将其作為免疫佐劑令免疫細胞有效緻敏，使得惡性良性腫瘤壞死因子-α、γ-幹擾素、白介素-12等細胞因子的表達量提升了1～2倍。研究人員通過H9N2流感病毒感染的小鼠模型，證明左手性免疫佐劑能夠有效促進細胞免疫應答和體液免疫應答，維護機體的健康和内環境穩定。左手性免疫佐劑産生抗體的滴度是傳統商業化鋁佐劑的800餘倍，是右手性納米佐劑的1580餘倍。
手性納米佐劑激活免疫應答的機理圖 | 胥傳來供圖
該研究表明，手性佐劑與抗原呈遞細胞表面的G蛋白偶聯受體家族CD97、EMR1等分子特異性結合，激活發炎小體通路，促進了抗原的有效遞呈。強手性免疫佐劑促進淋巴細胞活化、增殖和分化，産生IL-2、IL-4、IL-12、IFN等細胞因子，同時誘導細胞免疫應答和體液免疫應答，進而更好地預防感染，并帶來持久的疫苗保護效果。
這項研究有什麼不一樣？
手性調控機體免疫應答，為未來新型疫苗佐劑研發找到了根本性突破口。該研究的通訊作者胥傳來教授說：“過去疫苗的研發主要強調候選抗原或抗原基因的研究，我們的研究從免疫佐劑的手性設計着手，在某種程度上來說，颠覆了傳統的觀念，實作了從‘0到1’的源頭創新。”
胥傳來教授表示：“全球對于保護性疫苗的研發已有較多經驗，而對于治療性疫苗，尤其是抗惡性良性腫瘤疫苗的研發一直未有滿意效果。我們提出的手性免疫佐劑不但誘導體液免疫應答，産生高滴度的抗體，而且能均衡地誘導細胞免疫應答，這将為慢性感染、惡性良性腫瘤等疾病的免疫治療提供了全新的思路。”
胥傳來教授指導博士研究所學生 | 胥傳來供圖
“在實驗過程中為了去除手性分子的影響，我們采用非手性的巯基化試劑去除了顆粒表面的手性配體。同時，采用人源樹突細胞對實驗結果進行了驗證，人源樹突細胞表面主要表達CD97分子，左手性納米佐劑與CD97的親和力是右手性材料的14倍，其進入細胞的速率是右手性佐劑的2倍。左手性納米材料進入樹突細胞，産生多種細胞因子，進而促進其對抗原的攝取和呈遞，同時誘導體液免疫和細胞免疫應答，顯示了手性納米材料作為免疫佐劑的巨大潛力。”論文第一作者徐麗廣表示。
本研究的三大亮點
· 偏振光合成強手性納米佐劑：在強手性納米材料合成方面，研究人員篩選了系列手性配體，納米顆粒制備過程中引入偏振光，并與不同波長偏振光優化組合，誘導高指數晶面上形成對稱性破缺，最終獲得了表面形貌均一，各向異性因子高達0.44的強手性納米佐劑，實作了鏡像強手性納米佐劑的精準合成。
· 發現了手性納米佐劑進入免疫細胞機制：通過冷凍電鏡、光譜和蛋白分析，研究團隊發現并證明主要由CD97和EMR1兩種七次跨膜蛋白介導了手性納米佐劑進入細胞的機制。
· 發現了手性納米佐劑介導免疫應答的機制：研究團隊發現了免疫細胞的活化與手性納米佐劑的手性強弱呈現相關性。手性納米材料通過激活發炎小體NLRP3途徑，調控細胞因子的表達模式，介導了細胞免疫應答和體液免疫應答。
緻謝
感謝江南大學食品學院胥傳來教授對本文提供的資訊和建議。
作者：胥傳來團隊
編輯：酥魚、靳小明
排版：棋子
研究團隊
江南大學食品科學與技術國家重點室胥傳來教授團隊，30多年來一直緻力于小分子化合物的單克隆抗體制備與免疫分析檢測關鍵技術研究。系統開展了小分子抗原表位設計與修飾研究，提出了基質效應增強的高滴度單克隆抗體制備技術，建成了國内外最大的小分子單克隆抗體資源庫（5000餘株細胞株）；以污染物快速甄别與現場檢測為主線，研發了系列免疫快速檢測試紙條、試劑盒、親和層析柱、免疫磁珠以及快速檢測試劑與儀器，廣泛應用于食品、糧食、農産品、化妝品、環境中等風險因子的日常監測。
研究團隊 | 胥傳來供圖
論文資訊
釋出雜志《自然》nature
釋出時間2022年1月19日
釋出标題
Enantiomer-dependent immunological response to chiral nanoparticles
（DOI：10.1038/s41586-021-04243-2）