癌症治療藥物正在被考慮用于治療如肺動脈高壓(PH)等罕見的非癌性疾病，但還缺乏有效的計算篩選這些藥物治療疾病的方法。
2021年10月20日，來自匹茲堡大學醫學院及匹茲堡大學醫學中心、普雷裡維尤農工大學（Prairie View A&M University，PVAMU）、哈佛大學、MIT和波士頓兒童醫院等11所大學和醫療機構的30多位研究員在Science Advances上聯合發表了一項重大研究成果“Computational repurposing of therapeutic small molecules from cancer to pulmonary hypertension”。論文的通訊作者是來自匹茲堡大學醫學院的Stephen Y.Chan教授。利用具有實驗驗證的計算方法，研究人員發現了具有治療肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）潛力的抗癌藥物，結果确定了I-BET762和BRD2889有望成為PH治療的候選者。這些發現可以促進未來應用中重新利用癌症治療藥物來定制精确的治療方案，或對治療非癌症疾病的藥物的反應進行預測。
1.研究背景
基于計算的藥物再利用正發展成為一種可行的方法，其利用可用的大規模臨床和分子分析并與機器學習、網絡模組化和臨床文本挖掘的計算機方法相結合來定義新的藥物活性。然而，絕大多數的此類分析通常不适用于罕見或新興疾病的有限的組學資料集。肺動脈高壓（PH）是一種罕見且無法治愈的肺部血管疾病，世界肺動脈高壓大會（World Symposium of Pulmonary Hypertension,WSPH）定義其為五組臨床分類，尤其是第1組（PAH）和第3組（由缺氧性肺病導緻）的PH亞型的死亡率很高。目前的治療藥物主要用于舒張血管以控制症狀，大多用于治療第1組PAH但無法治愈。是以，對新藥開發的需求尚未得到滿足。
内皮病理生物學是PH産生發炎和異常血管重建的緻病特征，而在PH中靶向治療内皮功能障礙一直具有挑戰。對PH與癌症之間的分子相似性的進一步認識，以及PH在肺癌中的發展之間的直接聯系，提高了将現有小分子抑制劑從癌症重新用于PH疾病的研究熱情，但癌症資料集中的廣泛分子譜尚未被用于此類PH藥物的發現。是以，繪制與PH相關的基因調控依賴網絡，并研究與癌症藥物活性相關的這些網絡的“重新布線”為此提供了機會。在這裡，作者假設對藥物反應與癌細胞中涉及PH和癌症的通路的分子重新布線之間的關系進行深入分析，将有助于深入了解PH中的血管細胞如何對特定藥物作出反應，并反過來支援這些藥物再利用于PH
2.模型與方法
EDDY
研究人員設計了一種計算政策：EDDY（Evaluation of Dependency DifferentialitY，差異依賴性評估），以識别癌細胞中與藥物反應相關的基因和罕見疾病（如PH）重疊的差分依賴網絡(DDNs)。這是一種先驗知識輔助算法，該算法基于不同條件下網絡中基因間依賴性互相作用的重新布線來定義DDNs。EDDY已用于人類疾病的研究和人類 PH 肺組織的轉錄組分析來識别疾病中的DDNs。
EDDY主要應用于癌細胞系百科全書（CCLE;包括來自810個癌細胞系的RNA測序資料目錄）和癌症治療反應門戶（CTRP;調查這些細胞系對368種小分子的反應）這兩個資料庫的資料集。在這個過程中，對于所調查的每種抗癌藥物，細胞系被分為藥敏組和耐藥組，EDDY-CTRP确定DDNs，這些DDNs通過敏感細胞和耐藥細胞中的特定的重新布線來定義藥物反應。
EDDY-CTRP-PH
該團隊利用EDDY的計算優勢開發了EDDY-CTRP-PH作為一個計算平台，來預測控制罕見非癌性疾病（如PH）的癌症藥物功能的前景。這些功能依賴于癌症和PH常見基因的重新連接配接的差異依賴網絡(DDNs)以及與缺氧和發炎的共享連結，可控制多種PH亞型的活性。
3.實驗與結果
研究團隊利用EDDY-CTRP-PH分析了來自暴露于數百種癌症治療藥物小分子的800多個癌細胞系的基因表達資料，并評估了與這些細胞中藥物反應相關的基因網絡的重新布線。根據材料和方法中定義的重新布線分數對小分子和簇進行排序（如下圖）。
作者發現Bromodomain and extra-terminal motif(BET)蛋白抑制劑依賴于許多基因簇，其中一個基因簇包括半乳糖凝集素-8 (LGALS8)，LGALS8有助于控制内皮細胞凋亡，這對于PH的治療具有重要作用。EDDY-CTRP-PH分析了三種BET抑制劑（JQ-1、I-BET151和I-BET762），其中I-BET151是排名靠前的藥物之一。
此外，為了确定最穩健的候選藥物通路軸，該團隊專注于簇43 (C43)。作者發現了一種類似于piperlongumine（荜茇酰胺，胡椒科植物荜茇的一種天然生物堿）的化合物BRD2889，是預測靶向C43的重新布線得分最高的藥物分子。并通過實驗表明，BRD2889的作用取決于鐵-硫基團生物合成基因ISCU，其誘導的GSTP1可以抑制ISCU谷胱甘肽化，挽救氧化代謝，減少内皮細胞凋亡，進而改善PH的症狀。
最後，在細胞和齧齒動物疾病模型中進行的一系列測試也表明，BET抑制劑和BRD2889都能夠按預期與其PH相關的遺傳目标結合，同時還觀察到用化合物處理後模型的組織學和血液動力學表現有所改善。是以，這兩種抗癌藥物分别被預測和實驗證明在缺氧和發炎條件下分别通過調節内皮LGALS8和GSTP1-ISCU，進而能夠緩解肺動脈高壓的症狀。
在這項研究中，作者利用差異依賴性分析的計算優勢與大量癌細胞資料相結合，開發了EDDY-CTRP-PH，進而預測控制罕見非癌性疾病（如PH）使用抗癌藥物功能的前景，滿足了對能夠快速并系統性地确定罕見病療法的方法的需求，而無需事先了解特定分子藥物靶點。經預測和實驗證明，在缺氧和發炎條件下，BET抑制劑和BRD2889分别通過調節内皮LGALS8和GSTP1-ISCU，進而控制體内PH的症狀。該結果确定了特定化合物可以再利用于緩解多種PH亞型的内皮病理生物學症狀。更廣泛地說，這些發現為計算網絡藥理學的進展以及将藥物從癌症重新用于其他罕見疾病提供了廣泛的影響。