今天給大家介紹凱斯西儲大學人工智能藥物發現中心Rong Xu教授團隊于2021年1月11号發表在Molecular Psychiatry上的一篇文章：Drug repurposing for opioid use disorders: integration of computational prediction, clinical corroboration, and mechanism of action analyses. 這篇文章提出了一種綜合藥物再利用方法，并确定了5種可能對治療阿片類藥物使用障礙(OUD)患者有價值的候選藥物。
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研究背景
阿片類藥物使用障礙(OUD)和其他物質使用障礙(SUD)的高發病率和死亡率是一個重大的公共衛生危機，但幾乎沒有治療它們的藥物。現在迫切需要加快SUD藥物的開發。本文提出了一種綜合藥物再利用政策，該政策結合了計算預測、使用超過7290萬患者的電子健康記錄(EHRs)的臨床證明和作用機制分析。在排名靠前的候選藥物中，曲馬多、奧氮平、米氮平、安非他酮和托莫西汀與OUD緩解幾率增加. 基因和功能分析顯示，這5種候選藥物直接靶向多個OUD相關基因，包括BDNF、CYP2D6、OPRD1、OPRK1、OPRM1、HTR1B、POMC、SLC6A4和OUD相關通路，包括阿片信号通路、g蛋白激活通路、5-羟色胺受體通路和GPCR信号通路。總而言之，本文開發了一種綜合藥物重用方法，并确定了五種新用途的候選藥物，這些藥物可能對治療OUD患者（包括那些患有合并症的患者）有價值。
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材料和方法
本研究包括三個步驟（圖1）：（1）作者建構了藥物副作用基因（DSEG）計算藥物預測系統，以優先處理SUD藥物。（2）作者進行了回顧性病例對照研究，以使用患者EHR資料評估頂級候選藥物。（3）作者對top候選藥物進行了遺傳和通路富集分析，以了解其潛在的作用機理。
圖1. 內建SUD再利用系統流程圖。a. 計算藥物預測。b. 基于EHR的臨床确證。c. 作用機制分析。
2.1 計算藥物預測
DSEG系統包括兩個網絡(圖1a)：(1)藥物表型(藥物副作用)網絡(DPN)和(2)蛋白-蛋白互相作用網絡(PPIN)。作者使用基于網絡的排序算法對候選藥物進行了優先排序。簡而言之，給定輸入或種子（本研究中的藥物濫用，藥物依賴性和藥物戒斷綜合征），可以通過以下方式疊代更新整個網絡中每種藥物的排名得分：
疊代算法直到收斂
2.2 基于電子健康記錄的預測抗SUD候選藥物的大規模臨床确證
本文使用IBM Watson Health從1999年至2020年8月間從50個州的360家醫院和317,000家醫療服務提供商收集的身份不明的人群EHR資料，評估用于OUD的最佳再利用候選藥物，該資料代表美國人口的20％。作者最近已使用該EHR資料庫對阿爾茨海默氏病進行藥物重新定位，并研究了SUD，精神障礙和癌症患者中COVID-19的風險和結果。作者使用OUD緩解的幾率作為結果度量。OUD的狀态基于“阿片類藥物依賴性（疾病）的診斷”，而結果量度“OUD的緩解”基于“阿片類藥物依賴性（疾病）的診斷”。在研究時，有326,620例OUD患者，其中28,940例有OUD緩解記錄。作者調查了頂級藥物與OUD緩解幾率之間的關聯。
2.3 在OUD背景下的top抗SUD候選藥物的基因和功能分析
作者從已發表的文獻中獲得了19個OUD相關基因。對于每種新用途的候選藥物，作者使用STITCH（化學物質互相作用的搜尋工具）資料庫來擷取其相關基因。STITCH包含有關來自2031個生物體的500,000個小分子與960萬個蛋白質之間互相作用的資料。在這項研究中，作者使用了在人體中發現的化學基因關聯。化學基因關聯的得分範圍從100到999，作者使用中位數得分500作為截止值。作者通過将OUD相關基因與藥物相關基因相交，确定了候選藥物直接靶向的OUD基因。
然後，作者通過直接靶向OUD相關通路，研究了重新設計的抗OUD候選藥物如何與OUD功能相關。作者為19個OUD基因獲得了總計53個顯着富集的途徑，其中包括G蛋白激活，阿片類信号傳導，間隙連接配接和血清素受體等。同樣，作者确定了每種候選藥物都顯着豐富的遺傳途徑。從STITCH資料庫獲得每種候選藥物的遺傳靶标。對于每個以藥物為靶标的基因，其相關途徑均來自MSigDB資料庫中的基因-途徑對。對于每種途徑，作者将其與給定的一組藥物相關基因相關聯的可能性進行了評估，與相同數量的随機選擇基因相關聯的可能性進行了比較。對于每種新用途的候選藥物，作者通過與藥物相關的通路與OUD相關的基因和途徑相交，确定了OUD通路，該通路也大大豐富了該藥物。
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結果
3.1藥物預測系統對準許的SUD治療進行了高度排名
表1列出了臨床上用于治療OUD和阿片類藥物過量逆轉(納洛酮)的四種藥物的排名(百分比最高)。本文的系統将這四種藥物列為網絡上1430種FDA準許的藥物中排名前3.4%的藥物。
表1. 由本文的預測系統産生的經準許的OUD藥物的排名。
表2顯示了SUD的前20種預測候選藥物。總體而言，在20種中有17種是通過不同來源（包括FDA藥品标簽，已發表的文獻和臨床試驗）被用作SUD治療。此外，在前20種藥物中，有17種被準許用于治療與中樞神經系統相關的疾病，尤其是抑郁症和疼痛，這些疾病通常與SUD并存。
表2. 排名前20的候選藥物
3.2 基于EHR的分析提供了證據，表明排名靠前的候選藥物對OUD患者具有臨床有效性
作者進行了案例對照研究，以評估排名前20位的重新候選。圖2顯示了19種最佳候選藥物從OUD緩解的AOR和95％CI。由于對UDD患者的病例不足，三唑侖被排除在外。納曲酮是FDA準許的OUD治療藥物，對OUD的緩解作用最大。
圖2. 阿片類藥物依賴緩解率和排名前20位的10種藥物的相應95％CI的幾率。由于阿片類藥物依賴患者的病例不足，三唑侖被排除在外。
3.3 在基因和功能水準上對重組候選藥物在OUD背景下的分析
本文分析了五種有前途的藥物（減少OUD複發）（圖2）在基因和功能水準上與OUD的關系。在遺傳水準上，每種候選藥物均直接靶向多個OUD相關基因。曲馬多靶向16種基因，其中5種是OUD基因，包括3種阿片受體（OPRD1，OPRK1和OPRM1）（表3）。根據EHR分析，雖然每種候選藥物的OUD緩解幾率均較高，但這些藥物針對的是OUD和OUD基因的不同方面，如表3所示。
表3. 候選藥物的OUD基因。
然後，分析了這些候選藥物如何在功能上參與OUD，并确定了53個遺傳途徑，為19個OUD相關基因顯着豐富。作者确定了每種候選藥物的顯着豐富的途徑以及該藥物與OUD之間的共享途徑。如表4所示，每種候選藥物均靶向多種OUD相關途徑。總共有42條曲馬多途徑顯着豐富，其中24條與OUD相關的途徑（占53種OUD途徑的45％）包括G蛋白激活，血清素受體，阿片類藥物信号傳導等。
表4. 每種藥物顯著富集通路的數量，藥物與OUD之間共享顯著富集通路的數量，以及每種候選藥物靶向的前10條OUD通路。
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總結
總而言之，本文通過結合計算預測，臨床确證和作用機制研究，為OUD開發了一個綜合的藥物再利用系統。作者确定了一種阿片類鎮痛藥（曲馬多），這種藥物對管理OUD的疼痛患者可能具有特别的價值。一種抗精神病藥（奧氮平），對于雙極性或精神分裂症的OUD患者的治療可能具有特殊價值，另外兩種抗抑郁藥（米氮平和安非他酮）可能對改善抑郁導緻複發的OUD患者的OUD結果有重要價值，一種去甲腎上腺素轉運蛋白阻滞劑（托莫西汀）對于患有OUD的ADHD患者可能具有特殊價值。這些藥物通常單獨或與經準許的OUD藥物聯合使用對OUD患者也可能有價值。盡管本文的方法無縫內建了計算藥物預測，基于患者EHR的評估和基于生物資訊學的作用機制，但這些方法仍處于計算機内水準，但它為這些假設藥物治療OUD的未來假設驅動的臨床前和臨床研究奠定了基礎。