本期介紹2019年3月發表在Nature Communications的研究工作，該工作由哈佛醫學院、東北大學和Dana-Farber癌症研究所等機構的研究人員完成。藥物組合能夠增加治療功效和降低毒性，在治療多種複雜疾病中起重要作用。然而，識别和驗證有效組合的能力受到藥物組合爆炸增長的限制，由大量藥物對和劑量組合驅動。本文提出了一種基于網絡的方法來識别特定疾病的臨床有效藥物組合。
1. 背景簡介
組合治療使用多種藥物以改善臨床效果相較于單一療法具有多個優點：它提供了更高的功效或通過降低個體劑量，它可以減少不良反應的風險。是以，聯合療法被廣泛應用于多種複雜疾病的治療中，從高血壓到癌症和傳染病。然而，同時提供高臨床療效和低毒性的藥物組合的系統鑒定通常由直覺和經驗而不是既定原則驅動。是以，迫切需要新的方法來促進多組分療法的發現。
一種方法是成對藥物組合的系統性高通量測試，然而，它面臨着一個組合挑戰：對于1000種FDA準許的藥物，有499,500種可能的成對組合，應該在大約3000次測試人類疾病和多劑量的組合。是以，我們甚至不能粗略地探索具有潛在積極臨床結果的大量可能組合。可以肯定，一些基于機器學習的“黑盒子”模式已經發展到預測藥物的組合，提供精度略有增長的随機猜測。然而，我們缺乏預測的機制驅動的，基于網絡醫學的方法來預測有效的藥物組合。
基于網絡的方法已經提供了一個有前途的架構，以确定新的見解，以加速藥物發現，幫助量化疾病和藥物間的關系。這些方法學的進步提出了超越“單藥、單靶标”範式的可能性，并探索了旨在同時調節同一疾病子產品中的多種疾病蛋白質所提供的“多種藥物、多種靶标”的可能性，同時最小化毒性型材。在這項研究中，我們量化了人類蛋白質-蛋白質互相作用組中藥物靶标和疾病蛋白質之間的關系，進而形成了一種合理的，基于網絡的藥物組合設計政策。
2. 方法
2.1 建構人類蛋白質-蛋白質互相作用組
組建了15個常用資料庫，重點關注高品質蛋白質-蛋白質互相作用（PPI）和五種證據：（1）通過高通量酵母雙雜交（Y2H）篩選系統測試的二進制，實體PPI，結合兩種公開測試的二進制PPIs高品質的Y2H資料集和一個未發表的資料集; （2）文獻策劃的PPIs通過親和純化，親和純化質譜（AP-MS），Y2H和文獻衍生的低通量實驗鑒定; （3）來自蛋白質三維結構的二進制，實體PPI; （4）通過文獻衍生的低通量和高通量實驗的激酶-底物互相作用；（5）通過文獻衍生的低通量實驗發送信号網絡。基于GeneCards及其Entrez ID将蛋白質編碼基因定位到其官方基因符号。計算推斷的根植于進化分析，基因表達資料和代謝關聯的互相作用被排除在外。
2.2 建立藥物-靶标網絡
從6種常用資料（DrugBank、PharmGKB、ChEMBL、TTD、BindingDB、IUPHAR/BPS）收集了FDA準許或臨床研究藥物的高品質藥物-靶标互相作用，并使用報告的結合親和力資料定義了實體藥物-靶标互相作用：抑制常數/效力（K i）、解離常數（K d）、中值有效濃度（EC50）或中值抑制濃度（IC 50）≤10μM。從這些資料庫中提取與藥物相關的生物活性資料後，僅保留符合以下四個标準的藥物-靶标互相作用：（i）結合親和力，包括K i，K d，IC 50或EC 50，每個≤10μM；（ii）蛋白質可以用獨特的UniProt登入号表示；（iii）在UniProt資料庫中将蛋白質标記為“已稽核”；（iv）蛋白質來自智人（Homo sapiens）。
2.3 收集最佳的配對藥物組合
本研究中通過彙總來自多個資料源的臨床資料來關注成對藥物組合。在組合每種藥物需要具有實驗證明靶标資訊。每種藥物的化合物名稱由MeSH和UMLS詞彙表标準化，并進一步從DrugBank資料庫轉換為DrugBank ID，删除重複的藥物對。
2.4 收集不良的藥物-藥物互相作用
彙編了來自DrugBank資料庫的臨床報告的藥物不良反應（DDIs）資料。這裡專注于藥物互相作用，其中每種藥物都有經過實驗驗證的靶标資訊。每種藥物的化合物名稱由MeSH和UMLS詞彙表标準化，并進一步從DrugBank資料庫轉換至DrugBank ID 。
2.4 藥物對的化學相似性分析
從DrugBank資料庫下載下傳化學結構資訊（SMILES格式），使用Open Babel計算了每種藥物的MACCS指紋圖譜，并計算藥物-藥物對的Tanimoto系數（T）。
2.5 蛋白質序列相似性分析
從UniProt資料庫下載下傳了Homo sapiens中藥物靶标（蛋白質）的經典蛋白質序列。使用Smith-Waterman算法計算了兩個藥物靶标的蛋白質序列相似性。Smith-Waterman算法通過比較所有可能長度的片段并優化相似性度量來執行局部序列比對，以确定藥物靶标的兩串蛋白質規範序列之間的相似區域。
2.6 基因共表達分析
從GTEx V6版本下載下傳了32個組織的RNA-seq資料（RPKM值）。對于每種組織将超過80％樣本中RPKM≥1的基因視為組織表達基因。為了測量與藥物治療疾病相關的藥物靶标編碼基因的共表達程度，研究人員計算了Pearson相關系數（PCC（a ，b）對于跨越32個人組織的每對藥物靶标編碼基因a和b，通過F-統計學得到相應的P值。為了降低共表達分析的噪音将PCC（a，b）定位到人蛋白質-蛋白質互相作用組網絡中以建構共表達的蛋白質-蛋白質互相作用組網絡。通過對所有靶标對a和b上平均PCC（a，b）來計算與兩種藥物A和B相關的藥物靶标編碼基因的共表達相似性。
2.7 GO相似性分析
所有藥物靶标編碼基因的GO注釋均從http：//www.geneontology.org/網站下載下傳。研究人員使用了三種類型的實驗驗證或文獻衍生的證據：生物過程（BP）、分子函數（MF）和細胞成分（CC），排除了計算推斷的注釋。GO注釋的語義比較提供了計算基因和基因産物之間相似性的定量方法。
2.8 臨床相似性分析
來自藥物解剖治療化學（ATC）分類系統代碼的藥物對的臨床相似性通常用于預測新的藥物靶标。本研究中使用的所有FDA準許藥物的ATC代碼均從DrugBank資料庫下載下傳。藥物A和B的第k級藥物臨床相似性（Sk）通過如下的ATC代碼定義。
2.9 與靶标集重疊方法的比較
将引入的基于網絡的藥物分離與僅基于共享靶标的重疊測量進行了比較，而不使用PPI網絡。研究人員檢查了兩種量化藥物A和藥物B的靶标組之間重疊的方法。
2.10 基于網絡的藥物分離
基于網絡的藥物對A和B的分離通過Eq。研究人員考慮兩個藥物靶标組之間的路徑長度的四個其他不同距離測量：（a）最接近的測量，表示藥物A的靶标與藥物A的最近靶标之間的平均最短路徑長度；（b）最短的措施，代表所有藥物靶标的平均最短路徑長度；（c）核心測量，通過指數懲罰降低較長路徑的權重；（d）中心名額，代表藥物靶标中具有最大親密度的所有藥物靶标中的最短路徑長度。
2.11 收集疾病關聯基因
整合了來自8種不同資源的疾病基因注釋資料，并排除了重複的條目。研究人員使用基因Entrez ID、染色體位置和來自NCBI資料庫的官方基因符号來注釋所有蛋白質編碼基因。每個心血管事件都由MeSH和UMLS詞彙表定義。這項研究中為4種類型的心血管事件建構疾病相關基因：心律失常、心力衰竭、心肌梗塞和高血壓/高血壓。
2.12 效能評估
使用接受者操作特征曲線（ROC）曲線下的面積（AUC）來評估網絡接近度與随機藥物對區分FDA準許或實驗驗證的成對組合的程度。研究人員将不同網絡鄰近度處的真陽性率和假陽性率計算為門檻值以說明ROC曲線。由于陰性藥物對通常不會在文獻或公開資料庫中報告，研究人員使用所有未知藥物對作為陰性樣本。此外，選擇相同部分的未知藥物對作為陽性樣本來控制大小不平衡，重複此過程100次并報告平均AUC值以比較不同方法的性能。
3. 結果
3.1 基于網絡的藥物-藥物關系的鄰近度量
基于網絡的藥物組合方法是有效的，研究人員需要确定兩個藥物-靶标子產品之間的拓撲關系也反映了生物學和藥理學關系。發現人體互相作用組中藥物-藥物對靶點的網絡接近度與化學、生物學功能和臨床相似性相關，優于靶标-重疊方法。
3.2 藥物-藥物-疾病組合的網絡配置
為了解這些藥物-藥物-疾病配置中哪一種具有最大的臨床療效，研究人員關注高血壓和癌症，這兩種疾病具有大量經FDA準許的成對藥物組合。研究人員發現六種藥物-藥物-疾病配置中的四種沒有顯示共同治療癌症或高血壓的統計學顯着趨勢。換句話說，如果組合中的至少一種藥物不能定位于疾病子產品的附近，則該組合不具有比單一療法更大的治療效果。研究人員第一個主要發現：對于具有治療效果的藥物對，兩種藥物靶标子產品必須與疾病子產品重疊。這一發現強調了在尋找治療上有益的組合時，需要檢查藥物靶标和疾病蛋白質之間的網絡關系。第二個發現是重疊暴露，即當藥物-靶标子產品彼此重疊以及與疾病子產品重疊時，在單一療法中治療疾病沒有統計學上顯着的效果。第三個關鍵發現是，隻有與疾病子產品具有互補暴露關系的藥物對顯示出對藥物組合療法具有統計學顯着效力。
3.3 基于網絡的高血壓藥物組合揭示
預測有效藥物組合促使研究人員使用高血壓資料作為驗證集用于基于網絡的新藥物組合預測。這種預測建立在兩種既定的網絡方法的基礎上：（a）兩種藥物的靶标之間基于網絡的分離；（b）疾病子產品和兩個藥物靶标子產品之間的網絡接近度。
4. 讨論
聯合療法在治療複雜疾病方面提供了廣泛的文獻記載。研究人員證明了基于網絡的方法識别藥物-靶标子產品相對于疾病子產品的相對網絡配置可以幫助優先考慮潛在有效的成對藥物組合用于高血壓和癌症。基于組的方法在比較效力和不良互相作用方面提供了治療組合的網絡級視圖。研究人員的關鍵發現是隻有當藥物組合遵循與疾病子產品的特定網絡拓撲關系時才具有治療效果，
研究結果表明，有效藥物組合的發現受益于基于網絡的合理藥物組合篩選，通過人類互相作用組中的網絡接近來探索藥物-靶标子產品和疾病子產品之間的關系。如果廣泛應用開發的網絡工具可以幫助開發針對多種複雜疾病的新穎的有效的聯合療法。
Code availability
https://github.com/emreg00/toolboxData availability
https://ccsb.dana-farber.org/interactome-data.html————————————————
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